重合体毒性仮説に基づくポリグルタミン病の病態解明と新規治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 25461272
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 他田 正義 新潟大学, 脳研究所, 助教 (10467079)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 脊髄小脳変性症 / ポリグルタミン病 / 治療 / 重合体 / 臨床評価法 / 小脳性運動失調 / 新規治療法 / 評価法 / 重合体形成 / SCD / ataxia / polyglutamine disease / therapy / oligomer

研究成果の概要

ポリグルタミン病において原因タンパクの重合体形成が強い細胞障害性を有し神経変性を惹起するという「重合体毒性仮説」に基づき，重合体形成阻害を分子標的とした新規治療薬の開発を行った．培養細胞システムを用いた大規模薬剤スクリーニングとモデル線虫を用いた二次スクリーニングにより，ポリグルタミン病変異蛋白の重合体形成を阻害し，神経変性を抑制する可能性のある薬剤を見出した．また，臨床試験を成功させるために，iPadを用いた上肢運動機能評価システムを開発し，小脳性運動失調の評価における有用性を明らかにした．さらに，脊髄小脳変性症に対するvareniclineの安全性と有効性を検討する臨床試験を開始した．

研究成果

• [雑誌論文] 小脳症状をどう捉えるか：小脳機能に基づく小脳症状の再構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 他田正義, 西澤正豊, 小野寺理
  • 雑誌名: MDSJ Letters 巻: 9(1) ページ: 4-5
• [雑誌論文] 高齢者における小脳失調症に対する診断アプローチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋茉那, 他田正義, 下畑享良, 西澤正豊
  • 雑誌名: Geriat Med 巻: 54 ページ: 217-223
• [雑誌論文] Roles of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors in spinocerebellar ataxias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tada M, Nishizawa M, Onodera O.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 94 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2016.01.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Redefining cerebellar ataxia in degenerative ataxias: lessons from recent research on cerebellar systems. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada M, Nishizawa M, Onodera O
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: - 号: 8 ページ: 922-928
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-307225
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A mutation of COX6A1 causes a recessive axonal or mixed form of Charcot-Marie-Tooth disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamiya G, Makino S, Hayashi M, Abe A, Numakura C, Ueki M, Tanaka A, Ito C, Toshimori K, Ogawa N, Terashima T, Maegawa H, Yanagisawa D, Tooyama I, Tada M, Onodera O, Hayasaka K.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 95(3) ページ: 294-300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hereditary Diffuse Leukoencephalopathy with Spheroids (HDLS): A Review of the Literature on its Clinical Characteristics and Mutations in the Colony-Stimulating Factor-1 Receptor Gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Tada M, Tada M, Nishizawa M, Ikeuchi T.
  • 雑誌名: Brain Nerve 巻: 66 ページ: 581-590
  • NAID: 40020089061
• [雑誌論文] セナタキシン欠損症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 他田正義，西澤正豊
  • 雑誌名: 神経症候群（第2版） 巻: 27 ページ: 389-393
• [雑誌論文] Progressive myoclonus epilepsy: extraneuronal brown pigment deposition and system neurodegeneration in the brains of Japanese patients with novel SCARB2 mutations (2013)
  • 著者名/発表者名: Fu YJ, Aida I, Tada M, Tada M, Toyoshima Y, Takeda S, Nakajima T, Naito H, Nishizawa M, Onodera O, Kakita A, and Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: doi:10.1111/nan.12057. ページ: 12057-12057
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【小脳の神経学】 治療研究に向けた小脳機能評価法の将来 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永純, 他田正義, 永井貴大, 西澤正豊, 小野寺理
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 78 ページ: 687-694
• [学会発表] 小脳症状をどう捉えるか：小脳機能に基づく小脳症状の再構築 (2015)
  • 著者名/発表者名: 他田正義, 小野寺理, 西澤正豊
  • 学会等名: 第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京都品川区）
  • 年月日: 2015-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Kinect を用いた3次元歩行解析システムによる小脳性歩行障害の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 他田正義, 徳永純, 小野寺理, 西澤正豊
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] SCARB2変異を認めた進行性ミオクローヌスてんかん 2剖検例の臨床病理・生化学的解析． (2014)
  • 著者名/発表者名: 他田正義，付永娟，会田泉，他田真理，武田茂樹，豊島靖子，中島孝，内藤明彦，高橋均，小野寺理，西澤正豊．
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21
• [学会発表] iPatax：小脳性運動失調の新たな定量評価法． (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永純，他田正義，永井貴大，小野寺理，西澤正豊．
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21
• [学会発表] iPatax: A new method for quantitative assessment for motor coordination of ataxia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada M, Tokunaga J, Nagai T, Nishizawa M, Onodera O.
  • 学会等名: AAN Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Philadelphia, PA
  • 年月日: 2014-05-01
• [学会発表] 等速直線運動の速度変動に着手した小脳性運動失調の新たな定量評価法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永純，他田正義，永井貴大，小野寺理，西澤正豊
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [図書] Pathologies of calcium channels; Chapter 28, IP3 Receptors in Neurodegenerative Disorders: Spinocerebellar Ataxias and Huntington’s and Alzheimer’s Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada M, Nishizawa M, and Onodera O
  • 出版者: Springer