孤発性筋萎縮性側索硬化症の進行・病像に関連する遺伝子・分子の探索と同定

• 研究課題/領域番号: 25461277
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (90547457)
• 研究分担者: 渡辺 宏久 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任教授 (10378177) ; 伊藤 瑞規 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (50437042) ; 平川 晃弘 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90609330)
• 連携研究者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 特任教授 (20148315) ; 飯田 有俊 理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (10277585)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 疾患コホート / 予後因子 / 重症度スケール / 一塩基多型 / ゲノム遺伝子 / 遺伝子多型

研究成果の概要

多施設共同筋萎縮性側索硬化症（ALS）疾患コホートJaCALSに登録された孤発性ALS患者縦断像の解析により、生存期間と重症度スケールの低下に対して発症年齢が共通して強く影響する因子であることを示した。また、発症年齢の影響は身体部位により異なることが明らかとなり、高齢で発症する孤発性ALSと若年で発症する孤発性ALSの背景因子が異なる可能性が示された。ゲノムワイド一塩基多型タイピング結果と重症度経時的変化パターンとの関連解析により、症状の急速進行と関連する一塩基多型を明らかにし、それが筋の構造と機能に重要な役割を果たすタンパクであるTitinの発現低下と関連することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Age of onset differentially influences the progression of regional dysfunction in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi D, Atsuta N, Watanabe H, Nakamura R, Hirakawa A, Ito M, Watanabe H, Katsuno M, Izumi Y, Morita M, Taniguchi A, Oda M, Abe K, Mizoguchi K, Kano O, Kuwabara S, Kaji R, Sobue G; JaCALS.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A rapid functional decline type of amyotrophic lateral sclerosis is linked to low expression of TTN. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Atsuta N, Hirakawa A, Nakamura R, Nakatochi M, Ishigaki S, Iida A, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: in press 号: 8 ページ: 851-8
  • DOI: 10.1136/jnnp-2015-311541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Next-generation sequencing of 28 ALS-related genes in a Japanese ALS cohort (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakamura, Jun Sone, Naoki Atsuta, Genki Tohnai, Hazuki Watanabe, Daichi Yokoi, Masahiro Nakatochi, Hirohisa Watanabe, Mizuki Ito, Jo Senda, Masahisa Katsuno, Fumiaki Tanaka, Yuanzhe Li, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Osamu Kano, Masaya Oda, Satoshi Kuwabara, Koji Abe.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 39 ページ: 219-219
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.11.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Factors affecting longitudinal functional decline and survival in amyotrophic lateral sclerosis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Atsuta N, Nakamura R, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno M, Izumi Y, Morita M, Tomiyama H, Taniguchi A, Aiba I, Abe K, Mizoguchi K, Oda M, Kano O, Okamoto K, Kuwabara S, Hasegawa K, Imai T, Aoki M, Tsuji S, Nakano I, Kaji R, Sobue G.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 巻: Epub ahead of print 号: 3-4 ページ: 230-6
  • DOI: 10.3109/21678421.2014.990036
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prevalence and Incidence of Amyotrophic Lateral Sclerosis in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Doi Y, Atsuta N, Sobue G, Morita M, Nakano I.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 24 号: 6 ページ: 494-499
  • DOI: 10.2188/jea.JE20140059
  • NAID: 130004678109
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential motor neuron involvement in progressive muscular atrophy: a comparative study with amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Riku Y, Atsuta N, Yoshida M, Tatsumi S, Iwasaki Y, Mimuro M, Watanabe H, Ito M, Senda J, Nakamura R, Koike H, Sobue G
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 4 号: 5 ページ: e005213-e005213
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2014-005213
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Japanese and American ALS patient preferences regarding TIV (tracheostomy with invasive ventilation): A cross-national survey. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rabkin J, Ogino M, Goetz R, McElhiney M, Hupf J, Heitzman D, Heiman-Patterson T, Miller R, Katz J, Lomen-Hoerth C, Imai T, Atsuta N, Morita M, Tateishi T, Matsumura T, Mitsumoto H.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 巻: - 号: 3-4 ページ: 185-91
  • DOI: 10.3109/21678421.2014.896928
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【神経疾患治療の進歩2013年】 運動ニューロン疾患の治療の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 31 ページ: 405-8
• [雑誌論文] 病態解明・新規治療を目指した神経疾患の患者レジストリシステム(第1回) 筋萎縮性側索硬化症:JaCALS (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹, 中村 亮一, 渡辺 はづき, 祖父江 元
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE: 神経研究の進歩 巻: 66 ページ: 1090-6
  • NAID: 40020203407
• [雑誌論文] 【痙性対麻痺】 痙性対麻痺で初発する筋萎縮性側索硬化症(ALS) (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 脊椎脊髄ジャーナル 巻: 27 ページ: 761-6
• [雑誌論文] 【首下がり症候群】 筋萎縮性側索硬化症と首下がり (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 81 ページ: 57-61
• [雑誌論文] 【神経系の慢性炎症】 神経変性疾患における慢性炎症 筋萎縮性側索硬化症(ALS) (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 別冊Bio Clinica: 慢性炎症と疾患 巻: 3 ページ: 106-11
• [雑誌論文] 【脊椎脊髄の科学-基礎と臨床の進歩Review 2014】 (第9章)保存療法 運動ニューロン疾患に対する治療法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 雑誌名: 脊椎脊髄ジャーナル 巻: 27 ページ: 445-50
• [雑誌論文] Evaluation of SLC20A2 mutations that cause idiopathic basal ganglia calcification in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., M. Tanaka, M. Takagi, S. Kobayashi, Y. Taguchi, S. Takashima, K. Tanaka, T. Touge, H. Hatsuta, S. Murayama, Y. Hayashi, M. Kaneko, H. Ishiura, J. Mitsui, N. Atsuta, G. Sobue, N. Shimozawa, T. Inuzuka, S. Tsuji and I. Hozumi
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 8 ページ: 705-712
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neck weakness is a potent prognostic factor in sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Atsuta N, Watanabe H, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno M, Tanaka F, Izumi Y, Morita M, Ogaki K, Taniguchi A, Aiba I, Mizoguchi K, Okamoto K, Hasegawa K, Aoki M, Kawata A, Abe K, Oda M, Konagaya M, Imai T, Nakagawa M, Tsuji S, Kaji R, Nakano I, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 84 号: 12 ページ: 1365-1371
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-306020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ERBB4 Mutations that Disrupt the Neuregulin-ErbB4 Pathway Cause Amyotrophic Lateral Sclerosis Type 19. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Fukuda Y, Yoshimura J, Toyoda A, (33名省略）, Morishita S, Goto J and Tsuji S.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 93 号: 5 ページ: 900-905
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.09.008
  • 査読あり
• [学会発表] A rapid functional decline type of sporadic ALS is linked to low expression of TTN (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki Atsuta, Hazuki Watanabe, Akihiro Hirakawa, Ryoichi Nakamura, Masahiro Nakatochi, Shinsuke Ishigaki, Aritoshi Iida, Shiro Ikegawa, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Osamu Kano, Takashi Imai, Masashi Aoki, Kenji Nakashima, Ryuji Kaji, Gen Sobue
  • 学会等名: 26th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Orlando( USA)
  • 年月日: 2015-12-12
  • 国際学会
• [学会発表] 我が国のALS患者に対する非侵襲的換気補助療法(NPPV)の転帰と予後 (2015)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹, 渡辺 はづき, 中村 亮一, 横井 大知, 渡辺 宏久, 伊藤 瑞規, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 森田 光哉, 谷口 彰, 織田 雅也, 狩野 修, 溝口 功一, 阿部 康二, 桑原 聡, 梶 龍兒, 祖父江 元
  • 学会等名: 第33回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] 教育講演「一歩進んだALS診療」いかに予後予測を行うか (2015)
  • 著者名/発表者名: 熱田直樹、祖父江元
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] Factors affecting longitudinal functional decline and survival in amyotrophic lateral sclerosis patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Hazuki Watanabe, Naoki Atsuta, Ryoichi Nakamura, Akihiro Hirakawa, Hirohisa Watanabe, Mizuki Ito, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Hiroyuki Tomiyama, Akira Taniguchi, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Osamu Kano, Satoshi Kuwabara, Takashi Imai, Masashi Aoki, Ryuji Kaji, Imaharu Nakano, Gen Sobue
  • 学会等名: The 25th international symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Brussels, Belgium,The Square, Brussels Meeting Centre
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] ALSとFTLDの研究・治療の現在地を知る 分子病態からみたALSとFTLDの治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、祖父江 元
  • 学会等名: 第32回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 東京都文京区(東京ドームホテル)
  • 年月日: 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] ALSの進行を規定する因子の探索同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱田直樹、渡辺はづき、中村亮一、平川晃弘、中杤昌弘、渡辺宏久、伊藤瑞規、千田譲、和泉唯信、梶龍兒、森田光哉、富山弘幸、谷口彰、溝口功一、狩野修、阿部康二、中野今治、飯田有俊、池川志郎、祖父江元
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡県福岡市(福岡国際会議場)
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] ALSの進行を規定する因子の探索同定
  • 著者名/発表者名: 熱田直樹、渡辺はづき、中村亮一、平川晃弘、中杤昌弘、渡辺宏久、伊藤瑞規、千田譲、和泉唯信、梶龍兒、森田光哉、富山弘幸、谷口彰、溝口功一、狩野修、阿部康二、中野今治、飯田有俊、池川志郎、祖父江元
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
• [産業財産権] 急速進行型孤発性ALSの検査方法、検査キット、及び医薬のスクリーニング方法 (2015)
  • 発明者名: 祖父江元、熱田直樹、渡邉はづき、平川晃弘、中杤昌弘
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-051093
  • 出願年月日: 2015-03-13