成人T細胞白血病の骨浸潤における破骨細胞の新しい機能の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25461440
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 水上 拓郎 国立感染症研究所, 血液・安全性研究部, 室長 (60415487)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / ニッチ / 微小環境 / 破骨細胞 / 骨浸潤抑制 / Zoledronic acid / HTLV-1 / ATL / Tax Transgenic mouse / Niche / ATL stem cells / ATL癌幹細胞 / HTLV / 成人T細胞白血病 / カルシウム血症

研究成果の概要

成人T細胞白血病はHTLV-1の感染によって引き起こされる悪性腫瘍で、予後が非常に悪く、その原因として癌幹細胞の存在が示唆されていた。我々はATLマウスモデルを用い、ATL癌幹細胞が腫瘍再構築能を有し、ホーミングアッセイの結果から、脾臓や骨髄に存在し、特に骨髄の骨梁領域に多数存在していることを明らかにした。この領域では破骨細胞が同時に増加しており、ニッチ細胞と考えられたので、破骨細胞の阻害剤と抗がん剤の併用治療を行なった。その結果、骨髄においては劇的なATL細胞の減少が認められた。これらの結果より、破骨細胞を標的とした治療法がATLの進展を阻止するのに有効であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of the SCF signaling pathway on leukemia stem cell-mediated ATL initiation and progression in an HBZ transgenic mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi W, Takizawa K, Sugata K, Kuramitsu M, Momose H, Sasaki E, Hiradate Y, Furuhata K, Asada Y, Iwama A, Matsuoka M, Mizukami T*, Hamaguchi I*.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(32) 号: 32 ページ: 51027-51043
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Standardization of quantitative PCR for human T-cell leukemia virus type 1 in Japan: A collaborative study (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M, Okuma K, Yamochi T. et al
  • 雑誌名: J. Clin. Microbien. 巻: 53 号: 11 ページ: 3485-3491
  • DOI: 10.1128/jcm.01628-15
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Establishment of a new quality control and vaccine safety test for influenza vaccines and adjuvants using gene expression profiling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Momose H, Mizukami T, Kuramitsu M, Takizawa K, Masumi A, Araki K, Furuhata K, Yamaguchi K, Hamaguchi I.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 4 ページ: e0124392-e0124392
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0124392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of TL-Om1, an ATL Cell Line, as a Reference Material for Human T-Lymphotropic Virus 1 Quantitative PCR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M, Okuma K, Yamagishi M, Yamochi T, Firouzi S, Momose H, Mizukami T, Takizawa K, Araki K, Sugamura K, Yamaguchi K, Watanabe T, Hamaguchi I.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Microbiology 巻: 53 号: 2 ページ: 587-596
  • DOI: 10.1128/jcm.02254-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] B-cell-intrinsic hepatitis C virus expression leads to B-cell-lymphomagenesis and induction of NF-κB signalling (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasama Y, Mizukami T, Kusunoki H, Peveling-Oberhag J, Nishito Y, Ozawa M, Kohara M, Mizuochi T, Tsukiyama-Kohara K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(3) 号: 3 ページ: 91373-91373
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091373
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Degenerate polymerase chain reaction strategy with DNA microarray for detection of multiple and various subtypes of virus during blood screening (2013)
  • 著者名/発表者名: Takizawa K, Nakashima T, Mizukami T, Kuramitsu M, Endoh D, Kawauchi S, Sasaki K, Momose H, Kiba Y, Mizutani T, Furuta RA, Yamaguchi K, Hamaguchi I
  • 雑誌名: Transfusion. 巻: 17 号: 10pt2 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1111/trf.12193
  • 査読あり
• [学会発表] 成人T細胞白血病 (ATL) モデルマウスにおけるATL癌幹細胞の発生維持機構におけるc-kit-SCFシグナルの重要性の解明. (2016)
  • 著者名/発表者名: 水上拓郎, 栗林和華子, 滝澤和也, 倉光球, 佐々木永太, 平舘裕希, 浅田善久, 岩間厚志, 松岡雄雅, 濵口功.
  • 学会等名: 第159回 日本獣医学会
  • 発表場所: 日本大学生物資源科学部
  • 年月日: 2016-09-06
• [学会発表] ※ ○ The essential role of c-kit-SCF signaling in the leukemic stem cells mediated ATL cell propagation and drug resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi W, Mizukami T, Takizawa K, Sugata K, Kuramitsu M, Nojima K, Momose H, Iwama A, Matsuoka M, Hamaguchi I.
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: Tokyo Bay Maihama Hotel
  • 年月日: 2016-07-13
• [学会発表] The c-kit-SCF signaling in the leukemic stem cells development and differentiation in ATL model mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi W, Mizukami T, Takizawa K, Sugata K, Kuramitsu M, Nojima K, Momose H, Iwama A, Matsuoka M, Hamaguchi I
  • 学会等名: RIKEN IMS Summer Program (RISP) 2016
  • 発表場所: 理化学研究所
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] The c-kit-SCF signaling in the leukemic stem cells development and differentiation in ATL model mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakako Kuribayashi, Takuo Mizukami, Kazuya Takizawa, Kenji Sugata, Madoka Kuramitsu, Kiyoko Nozima, Haruka Momose, Yoshihisa Asada, Atsushi Iwama, Masao Matsuoka, Isao Hamaguchi.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] The c-kit-SCF signaling in the leukemic stem cells development in ATL model mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakako Kuribayashi, Takuo Mizukami, Masao Matsuoka, Isao Hamaguchi
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Identification of ATL stem cells in an ATL model HBZ transgenic mouse (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakako Kuribayashi, Takuo Mizukami, Kazuya Takizawa, Kenji Sugata, Madoka Kuramitsu, Kiyoko Nojima, Haruka Momose, Yoshihisa Asada, Atsushi Iwama, Masao Matsuoka, Isao Hamaguchi
  • 学会等名: International Society for Experimental Hematology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] HBZ-Tgマウスモデルにおける癌幹細胞の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗林和華子, 水上拓郎
  • 学会等名: 第２回 HTLV-1学会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所
  • 年月日: 2015-08-22
• [学会発表] IDENTIFICATION OF LEUKEMIC STEM CELL CANDIDATES IN AN ATL MOUSE MODEL OF HBZ TRANSGENIC MICE (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakako Kuribayashi, Takuo Mizukami, Kazuya Takizawa, Kenji Sugata, Madoka Kuramitsu, Kiyoko Nozima, Haruka Momose, Yoshihisa Asada, Astushi Iwama, Masao Matsuoka, Isao Hamaguchi,
  • 学会等名: European hematology association
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] ATLモデルマウスにおけるがん幹細胞のc-kit-SCFの機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗林和華子, 水上拓郎
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会
• [学会発表] Identification and characterization of cancer stem cells in an HBZ transgeni c mouse model of ATL (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakako Kuribayashi, Takuo Mizukami, Kazuya Takizawa, Madoka Kuramitsu, Iwama Atsushi, Yoshihisa Asada, Masao Matsuoka, Isao Hamaguchi
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 造血組織における新たな一過性ニッチ細胞 (TNCs)の同定とその多様な機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水上拓郎、滝澤和也、平松竜司、倉光球、百瀬暖佳、山口一成、浜口功
  • 学会等名: 日本獣医学会
  • 発表場所: 北海道大学高等教育推進機構
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [学会発表] HTLV-1モデルマウスであるHBZ-Tgマウスにおける癌幹細胞の同定と機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗林和華子, 水上拓郎, 滝澤和也, 倉光球, 浅田善久, 岩間厚志, 松岡雅雄, 濵口功
  • 学会等名: HTLV-1学会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所
  • 年月日: 2014-08-16 – 2014-08-24
• [学会発表] 成人T細胞白血病 (ATL)モデルマウスであるHBZトランスジェニックマウスにおける癌幹細胞の同定の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗林和華子, 水上拓郎, 滝澤和也, 倉光球, 浅田善久, 岩間厚志, 松岡雅雄, 濵口功
  • 学会等名: 京都T細胞会議
  • 発表場所: 京都平安ホテル
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-17
• [学会発表] The Role Of Osteoclasts In the developing Leukemic Stem Cell Niche in a Mouse Model of Adult T-Cell Leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuo Mizukami, Kazuya Takizawa, Madoka Kuramitsu, Haruka Momose, **Jumpei Yamazaki, ***William Hall, *Hideki Hasegawa, Kazunari Yamaguchi, Isao Hamaguchi
  • 学会等名: 18回欧州血液学会
  • 発表場所: Sweden, Stockholm
• [学会発表] ATLマウスモデルであるHBZ-TgマウスにおけるATLがん幹細胞の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 栗林和華子1),2)、 水上拓郎2)、滝澤和也2)、倉光球2)、百瀬暖佳2)、 菅田謙治3)、浅田善久1)、松岡雅雄3)、濵口功2)
  • 学会等名: HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京大学
  • 招待講演
• [学会発表] トランスジェニックマウスを用いた 「感染症と癌」のクロストーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 水上拓郎、滝澤和也、狭間俊介、倉光球、百瀬暖佳、益見厚子、長谷川秀樹、浜口功
  • 学会等名: 日本獣医学会 サテライトフォーラム
  • 発表場所: 岐阜大学
• [学会発表] 成人T細胞白血病マウスモデルを用いた癌幹細胞ニッチ形成における破骨細胞の機能解析と破骨細胞を標的とした治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水上 拓郎 1,滝澤 和也 1,栗林 和華子 2,平松 竜司 1,倉光 球 1, 山崎 淳平 3,William Hall4,長谷川 秀樹 5,山口 一成 1,浜口 功 1
  • 学会等名: 日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜大学
• [学会発表] The role of osteoclast in the leukemic stem cell niche using a mouse model of adult T cell leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuo Mizukami, Kazuya Takizawa, Wakako Kuribayashi, Ryuji Hiramatsu, Madoka Kuramitsu, Haruka Momose, Jumpei Yamazaki, William W Hall, Hideki Hasegawa, Kazunari Yamaguchi, Isao Hamaguchi
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 北海道
• [学会発表] The Osteoclast Targeting Therapy In Bone Metastasis For a Mouse Model Of Adult T Cell Leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuo Mizukami, PhD1*, Kazuya Takizawa, PhD1*, Jumpei Yamazaki, PhD2*, Wakako Kuribayashi3*, Madoka Kuramitsu, PhD1*, Ryuji Hiramatsu, PhD1*, William W Hall, MD, PhD4*, Hideki Hasegawa, MD, PhD5*, Kazunari Yamaguchi, MD, PhD1* and Isao Hamaguchi, MD, PhD1
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans