抗リン脂質抗体症候群において補体活性化を惹起する異常機序について

• 研究課題/領域番号: 25461466
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 奥 健志 北海道大学, 大学病院, 助教 (70544295)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 抗リン脂質抗体症候群 / 補体古典経路 / 抗C1q抗体 / C1q / 補体活性化 / 抗リン脂質症候群 / 補体 / 血栓症 / モデルマウス / 難治性抗リン脂質抗体症候群

研究成果の概要

抗リン脂質抗体症候群(APS)は血栓症と習慣流産を来す自己免疫疾患だが、その発症機序に補体系の異常活性化が関与すると考えられている。本研究では、APSにおける補体活性化の起点について検討し、①補体第１成分(C1q)に対する自己抗体がAPS患者で高率に認められ難治性病態において高力価である②抗C1q抗体の存在は補体前期蛋白の異常活性化と相関する③モノクローナル抗C1q抗体はin vitroで単球細胞や血管内皮細胞を活性化し、凝固蛋白の産生亢進を促すことを解明した。抗C1q抗体の産生は免疫抑制療法で抑制されるため、APSのうちとりわけ難治例に免疫抑制療法が効果的な一群が存在する可能性が高い

研究成果

• [雑誌論文] Autoantibodies against a complement component 1 q subcomponent contribute to complement activation and recurrent thrombosis/pregnancy morbidity in anti-phospholipid syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Hisada R, Ohmura K, Nakagawa I, Watanabe T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 雑誌名: Rheumatology(Oxford) 巻: Epub ahead 号: 8 ページ: 1403-1411
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kew196
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Complement and thrombosis in the antiphospholipid syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Nakamura H, Kono M, Ohmura K, Kato M, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Amengual O, Atsumi T
  • 雑誌名: Autoimmunity Reviews 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Post-steroid neuropsychiatric manifestations are significantly more frequent in SLE compared with other systemic autoimmune diseases and predict better prognosis compared with de novo neuropsychiatric SLE (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasuda S, Kato Y, Nakagawa S, Kanda M, Hisada R, Ohmura K, Shimamura S, Shida H, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Bohgaki T, Horita T, Kusumi I, Atsumi T
  • 雑誌名: Autoimmunity Reviews 巻: Epub ahead 号: 8 ページ: 786-794
  • DOI: 10.1016/j.autrev.2016.03.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of apolipoprotein B100 and oxidized low-density lipoprotein in the monocyte tissue factor induction mediated by anti-b2 glycoprotein I antibodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otomo K, Amengual O, Fujieda Y, Nakagawa H, Kato M, Oku K, Horita T, Yasuda S, Matsumoto M, Nakayama KI, Hatakeyama S, Koike T, Atsumi T
  • 雑誌名: Lupus 巻: Epub ahead 号: 12 ページ: 1288-1298
  • DOI: 10.1177/0961203316638165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ribophorin II is involved in the tissue factor expression mediated by phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody on monocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujieda Y., Amengual O., Matsumoto M., Kuroki K., Takahashi H., Kono M., Kurita Y., Otomo K., Kato M., Oku K., Bohgaki T., Horita T., Yasuda S., Maenaka K., Hatakeyama S., Nakayama K.I. and Atsumi T. et al.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1117-1126
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kew005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary prophylaxis to prevent obstetric complications in asymptomatic women with antiphospholipid antibodies: a systematic review. (2015)
  • 著者名/発表者名: Amengual O, Fujita D, Ota E, Carmona L, Oku K, Sugiura-Ogasawara M, Murashima A, Atsumi T.
  • 雑誌名: Lupus 巻: 24 号: 11 ページ: 1135-1142
  • DOI: 10.1177/0961203315578765
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An independent validation of the global anti-phospholipid syndrome score in Japanese cohort of patients with antoimmune diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 雑誌名: Lupus 巻: 24 号: 7 ページ: 774-775
  • DOI: 10.1177/0961203314561284
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ras guanine nucleotide-releasing protein 4 is aberrantly expressed in the fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis and controls their proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Yasuda S, Stevens RL, Koide H, Kurita T, Shimizu Y, Kanetsuka Y, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Shimizu T, Majima T, Koike T, Atsumi T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67 号: 2 ページ: 396-407
  • DOI: 10.1002/art.38924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of tacrolimus in patients with interstitial lung diseases complicated with polymyositis or dermatomyositis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Yasuda S, Oba K, Odani T, Kono M, Otomo K, Fujieda Y, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Atsumi T.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 54 号: 1 ページ: 39-44
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 完全自動化測定器による抗リン脂質抗体測定の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Hisada R, Oomura K, Nakagawa N, Watanabe T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T.
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会会誌 巻: 38 号: 3 ページ: 157-163
  • DOI: 10.2177/jsci.38.157
  • NAID: 130005089221
  • ISSN: 0911-4300, 1349-7413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased expression of Runx1 and lowered proportion of Foxp3+CD25+CD4+ regulatory T cells in systemic sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kataoka H, Yasuda S, Fukaya S, Oku K, Horita T, Atsumi T, Koike T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 25 号: 1 ページ: 90-95
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.899736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features and pregnancy outcome in antiphospholipid syndrome patients with history of severe pregnancy complications. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuki Y, Atsumi T, Yamaguchi K, Hisano M, Arata N, Oku K, Watanabe N, Sago H, Takasaki Y, Murashima A
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25(2) 号: 2 ページ: 215-218
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.942503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 完全自動化測定器による抗リン脂質抗体測定の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥健志、オルガアメングアル、久田諒、大村一将、中川育麿、渡邊俊之、坊垣暁之、堀田哲也、保田晋助、渥美達也
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会会誌 巻: 不明
  • NAID: 130005089221
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗リン脂質抗体症候群におけるエリア-抗リン脂質抗体測定試薬の臨床的有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujieda Y, Shida H, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Yasuda S, Atsumi T.
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会会誌 巻: 37 号: 5 ページ: 430-436
  • DOI: 10.2177/jsci.37.430
  • NAID: 130004875940
  • ISSN: 0911-4300, 1349-7413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative analysis of different enzyme immunoassays for assessment of phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Amengual O, Horita T, Binder W, Norman GL, Shums Z, Kato M, Otomo K, Fujieda Y, Oku K, Bohgaki T, Yasuda S, Atsumi T
  • 雑誌名: Rheumatol Int. 巻: 34 号: 9 ページ: 1225-1230
  • DOI: 10.1007/s00296-014-2951-0
  • NAID: 120005656328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiphospholipid Scoring: significance in diagnosis and prognosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Atsumi T
  • 雑誌名: Lupus 巻: 23 号: 12 ページ: 1269-1272
  • DOI: 10.1177/0961203314537361
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 抗リン脂質抗体症候群と補体活性化（仮題） (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥健志
  • 学会等名: 第31回日本生殖免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Complement and thrombosis in the antiphospholipid syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Atsumi, Kenji Oku
  • 学会等名: 10th International congress on autoimmunity
  • 発表場所: Leizpig, Germany
  • 年月日: 2016-04-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 抗リン脂質抗体検査と抗リン脂質抗体症候群の診断：抗リン脂質抗体スコアを中心に (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥健志
  • 学会等名: 第10回日本血栓止血学会学術標準化委員会(SSC)シンポジウム
  • 発表場所: 野村コンファレンスプラザ日本橋（東京都中野区）
  • 年月日: 2016-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] rocoagulant property of a novel patient-derived autoimmune IgG type monoclonal anticardiolipin antibody that binds to beta 2 glycoprotein I domain I but not to total beta 2 glycoprotein I molecule. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Oku, Yuusaku Kanetsuka, Olga Amengual, Hiroyuki Nakamura, Kazumasa Ohmura, Toshiyuki Bohgaki, Tetsuya Horita, Shinsuke Yasuda, Bas deLaat, Tatsuya Atsumi
  • 学会等名: Annual meeting of the American College of Rheumatology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] Predictive markers for thrombotic events in autoimmune diseases: comparison of Antiphospholipid Score (APL-S) and GLOBAL ANTI-PHOSPHOLIPID SYNDROME (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Oku, Olga Amengual, Kazumasa Ohmura, Toshiyuki Bohgaki, Tetsuya Horita, Shinsuke Yasuda, Tatsuya Atsumi
  • 学会等名: XXVth Annual Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Tronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-23
  • 国際学会
• [学会発表] 定量マーカーとしての抗リン脂質抗体 抗リン脂質抗体とGAPSSの比較 (2015)
  • 著者名/発表者名: １．奥健志、アメングアルオルガ、大村一将、中川育麿、渡邊俊之、坊垣暁之、堀田哲也、保田晋助、渥美達也
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] Markers of thrombotic events in autoimmune diseases: comparison of Antiphospholipid Score (aPL-S) and Global Anti-phospholipid Syndrome Score(GAPSS) (2014)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Hisada R, Oomura K, Nakagawa I, Watanabe T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] The protective effects of statins for thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus positive for antiphospholipid antibodies (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Oku K, Amengual O, Sugawara E, Hisada R, Oomura K, Shimamura S, Nakagawa I, Noguchi A, Fukui T, Shida H, Kono M, Shimizu Y, Kurita T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Thrombocytopenia in primary antiphospholipid syndrome is related to arterial thrombosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa I , Oku K, Amengual O, , Hisada R, Oomura K, Watanabe T Bohgaki T, Horita T, Yasuda S and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Decreased levels of SF2/ASF ( Serin Arginine-Rich splicing Factor 1) induced lower levels of the RasGRP1 T Cells from patients with systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: 5Kurita T, Yasuda S, Moulton VR, Kono M1, Koide H, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Tsokos GC and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Upregulation of Mx1( Myxovirus Resitence Protein 1) in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasuda S, Kurita T, Shimamura S, Nakagawa I, Noguchi A, Shida H, Watanabe T, Kono M, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Efficacy of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: sequential evaluation using whole-body Magnetic Resonance Imaging (2014)
  • 著者名/発表者名: 7Kono M, Yasuda S, Fukui T, , Shimamura S, Nakagawa I, Noguchi A, Shida H, Watanabe T, Shimizu Y, Kurita T, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Sakamoto K, Kamishima T and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Antiphospholipid-associated nephrotay is a risk for developing atherial thrombosis in patietns with systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Yasuda, Watanabe T, Omura K, Shimamura S, Nakagawa I, Noguchi A, Shida H, , Kono M, Shimizu Y, Kurita T, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Sakamoto K, Kamishima T and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] 抗リン脂質抗体症候群の発症機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥健志
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（豊中市）
  • 年月日: 2014-11-06
  • 招待講演
• [学会発表] Risk factor for developing thrombosis in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa I , Oku K, Amengual O, , Hisada R, Oomura K, Watananbe T Bohgaki T, Horita T, Yasuda S and Atsumi T
  • 学会等名: The 8th meeting of the Asia Pacific Society on Thrombosis and Haemostasis (APSTH)
  • 発表場所: Keangnam Landmark 72 (Hanoi, Vietnam)
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-11
• [学会発表] International multi center study to evaluate the clinical significance of phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies for the diagnosis of antiphospholipid syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Amengual O, Forastiero R, Sugiura-Ogasawara M, Oku K, Otomo K, Alves J, C.Favas C, Zigon P, Ambrozic A, Tomsic M, Ruiz=Irastorza G, Ruiz-Arruza I, Bertolaccini ML, Norman GL, Shums Z, Arai J, Atsumi T
  • 学会等名: European League Against Rheumatism
  • 発表場所: Le Palais des Congres de Paris (Paris, France)
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] 抗 C1q 抗体は抗リン脂質抗体症候群における補体活性化及び予防治療下の再発に関与 する (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥健志
  • 学会等名: 第３６回日本血栓止血学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪市）
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [学会発表] Features and risk factor for atherosclerosis in systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Oku K, Amengual O, Akita K, , Ohmura K, Kanda M, Nakagawa I, Noguchi A, Fukui T, Shida H, Kono M, Shimizu Y, Kurita T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S and Atsumi T
  • 学会等名: The 58th Annual General Assembly and Scientific Meeting of Japan College of Rheumatology
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール（東京都）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Thrombocytopenia in primary antiphospholipid syndrome is related to thrombotic risk (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa I , Oku K, Amengual O, Akita K, Oomura K, Kanda M, Fukui T, Shida H, Watanabe T, Kono M, Takahashi K, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S and Atsumi T
  • 学会等名: The 58th Annual General Assembly and Scientific Meeting of Japan College of Rheumatology
  • 発表場所: ホテル新高輪 国際館パミール（東京都）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] The synovial proliferative effect of RasGRP4 (Ras guanine nucleotide-releasing protein 4) in fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Yasuda S, Kurita T Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Sakamoto K, Kamishima T and Atsumi T
  • 学会等名: The 58th Annual General Assembly and Scientific Meeting of Japan College of Rheumatology
  • 発表場所: ホテル新高輪 国際館パミール（東京都）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Decreased expression of SF2 in T cells from patients with systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Yasuda S, Noguchi A, Shimizu Y, Kono, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T and Atsumi T
  • 学会等名: The 58th Annual General Assembly and Scientific Meeting of Japan College of Rheumatology
  • 発表場所: ホテル新高輪 国際館パミール（東京都）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Autoantibodies against component of complement 1: Possible mechanism for complement activation and manifestations of refractory antiphospholipid syndrome (APS) (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Oku, Olga Amengual, Ikuma Nakagawa, Toshiyuki Watanabe, Yuusaku Kanetsuka, Yuuichiro Fujieda, Toshiyuki Bohgaki, Tetsuya Horita, Shinsuke Yasuda and Tatsuya Atsumi
  • 学会等名: 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies and 4th Latin American Congress on Autoimmunity
  • 発表場所: Sofitel Rio de Janeiro Copacapana (Rio de Janeiro, Brazil)
• [学会発表] Autoantibodies against component of complement one contribute to the complement activation and clinical manifestation of antiphospholipid syndrome (APS) especially in refractory cases (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Oku, Olga Amengual, Ikuma Nakagawa, Toshiyuki Watanabe, Yuusaku Kanetsuka, Yuuichiro Fujieda, Toshiyuki Bohgaki, Tetsuya Horita, Shinsuke Yasuda, Tatsuya Atsumi
  • 学会等名: 77th Annual Meeting of the American College of Rheumatology
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
• [学会発表] Antibodies against component of complement 1 contribute to the complement activation and to the manifestations of refractory antiphospholipid syndrome (APS) (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Oku, Olga Amengual, Toshiyuki Watanabe, Yuusaku Kanetsuka, Yuuichiro Fujieda, Toshiyuki Bohgaki, Tetsuya Horita, Shinsuke Yasuda, Tatsuya Atsumi
  • 学会等名: XXIV Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: RIA Amsterdam Congress Centre (Amsterdam, Netherlands)