ナトリウムチャネル遺伝子変異が引き起こすてんかん性脳症の発症機序解明

• 研究課題/領域番号: 25461572
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 日本医科大学 (2015); 独立行政法人理化学研究所 (2013-2014)
• 研究代表者: 荻原 郁夫 日本医科大学, 医学部, 准教授 (30373286)
• 研究協力者: 眞崎 恵美 理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 技術員
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: トランスレーショナルリサーチ / 知的障害 / てんかん / 自閉症スペクトラム障害 / ナトリウムチャネル遺伝子 / てんかん性脳症 / 興奮性神経細胞 / 抑制性神経細胞 / 脳・神経 / 神経科学

研究成果の概要

電位依存性ナトリウムチャネルα2（SCN2A）遺伝子は、乳幼児発症てんかん性脳症、自閉症スペクトラム障害、そして知的障害の責任遺伝子として報告されている。本研究は、SCN2Aが興奮性神経細胞や抑制性神経細胞サブタイプに発現していることを見出した。また、興奮性神経細胞、あるいは抑制性神経細胞特異的にSCN2A遺伝子を破壊したマウスにけいれん惹起剤に対する感受性に異常がないことを見出した。さらに、SCN2A遺伝子ノックアウトマウスに空間学習能力の低下を認めるとともに、恐怖刺激に敏感で恐怖体験が記憶から消去されにくいことを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Singular localization of sodium channel β4 subunit in unmyelinated fibres and its role in the striatum. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki H, Oyama F, Inoue R, Aosaki T, Abe T, Kiyonari H, Kino Y, Kurosawa M, Shimizu J, Ogiwara I, Yamakawa K, Koshimizu Y, Fujiyama F, Kaneko T, Shimizu H, Nagatomo K, Yamada K, Shimogori T, Hattori N, Miura M, Nukina N.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 5525-5525
  • DOI: 10.1038/ncomms6525
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nav1.1 haploinsufficiency in excitatory neurons ameliorates seizure-associated sudden death in a mouse model of Dravet syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara I, Iwasato T, Miyamoto H, Iwata R, Yamagata T, Mazaki E, Yanagawa Y, Tamamaki N, Hensch TK, Itohara S, Yamakawa K.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 22 号: 23 ページ: 4784-4804
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered cardiac electrophysiology and SUDEP in a model of Dravet syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Auerbach DS, Jones J, Clawson BC, Offord J, Lenk GM, Ogiwara I, Yamakawa K, Meisler MH, Parent JM, Isom LL
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 10 ページ: e77843-e77843
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0077843
  • 査読あり
• [学会発表] パルブアルブミン陽性細胞特異的SCN1A遺伝子破壊マウスに認められた社会的行動異常と空間記憶学習障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荻原郁夫、眞崎恵美、山川和弘
  • 学会等名: 第49回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 長崎県長崎市長崎ブリックホール
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 線条体無髄投射神経におけるナトリウムチャネルβ4サブユニットの発現解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮崎晴子、小山文隆、井上律子、清成寛、紀嘉浩、黒澤大、荻原郁夫、山川和弘、下郡智美、服部信孝、三浦正巳、貫名信行
  • 学会等名: 第38回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] 電位依存性ナトリウムチャネルNav1.2の時空間的発現パターン (2015)
  • 著者名/発表者名: 立川哲也、荻原郁夫、宮本浩行、山形哲司、眞崎恵美、山川和弘
  • 学会等名: 第38回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] Dravet症候群成因解明のためのScn1a遺伝子発現可視化マウスの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 荻原郁夫、眞崎恵美、山川和弘
  • 学会等名: 第48回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（新宿）、東京
  • 年月日: 2014-10-03
• [学会発表] Neuron-type-specific gene deletion reveals a previously unrecognized Nav1.1 distribution in excitatory neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara, I., Iwasato, T., Yamagata, T., Mazaki, E., Yanagawa, Y., Tamamaki, N., Itohara, S., Yamakawa, K.
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] 海馬パルブアルブミン抑制性神経細胞におけるNav1.1発現低下がけいれん発作を生じる (2014)
  • 著者名/発表者名: 荻原郁夫、山川和弘
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松、浜松、静岡
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] パルブアルブミン陽性細胞を標的としたScn1a遺伝子破壊はマウスにてんかん発作と運動失調を引き起こす
  • 著者名/発表者名: 荻原郁夫、山川和弘
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分県大分市iichiko総合文化センター
• [学会発表] Nav1.1 haploinsufficient excitatory and inhibitory neurons play distinct roles in epilepsy
  • 著者名/発表者名: Ogiwara I, Iwasato T, Miyamoto H, Iwata R, Yamagata T, Mazaki E, Yanagawa Y, Tamamaki N, Hensch TK, Itohara S, Yamakawa K
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都府京都市国立京都国際会館
• [学会発表] 抑制性神経細胞のNav1.1ハプロ不全がてんかんの原因で、興奮性神経細胞のNav1.1ハプロ不全は症状を軽減する
  • 著者名/発表者名: 荻原郁夫、岩里琢治、宮本浩行、岩田亮平、山形哲司、眞崎恵美、柳川右千夫、玉巻伸章、ヘンシュ貴雄、糸原重美、山川和弘
  • 学会等名: 第47回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県北九州市北九州国際会議場
• [学会発表] Nav1.1 haploinsufficient excitatory and inhibitory neurons play distinct roles in the epileptic pathology in Dravet syndrome model mice
  • 著者名/発表者名: Ogiwara I, Iwasato T, Miyamoto H, Iwata R, Yamagata T, Mazaki E, Yanagawa Y, Tamamaki N, Hensch TK, Itohara S, Yamakawa
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
• [学会発表] SCN1A遺伝子の抑制性細胞特異的ノックアウトは高致死性てんかんを生じるが、興奮性細胞特異的ノックアウトで生存率が上昇する
  • 著者名/発表者名: 荻原郁夫、岩里琢治、宮本浩行、岩田亮平、山形哲司、眞崎恵美、柳川右千夫、玉巻伸章、ヘンシュ貴雄、糸原重美、山川和弘
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 宮城県仙台市江陽グランドホテル
• [学会発表] Heart rate variability analysis reveals altered autonomic tone in a mouse model of Dravet syndrome
  • 著者名/発表者名: Auerbach DS, Clawson BC, Ogiwara I, Yamakawa K, Meisler MH, Parent JM, Isom LL
  • 学会等名: American Epilepsy Society 67th annual meeting
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, USA
• [備考] 理化学研究所神経遺伝研究チームホームページ
  • URL: http://www.brain.riken.go.jp/labs/ngs/indexj.html
• [備考] 理研プレスリリース
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2013/20130807_1/