病因性ミトコンドリアDNA複製遅延によるミトコンドリア関連疾患治療の検討

• 研究課題/領域番号: 25461573
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 越川 信子 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 主席研究員 (90260249)
• 研究分担者: 渡部 隆義 千葉県がんセンター研究所, がん遺伝創薬研究室, 研究員 (60526060) ; 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター研究所, がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 病因性ミトコンドリアDNA / ミトコンドリア病 / PIポリアミド / ミットコンドリア病 / MELAS / ミトコンドリアDNA / mtDNA異常 / cybrid / PIポリアミドFITC修飾 / PI ポリアミド / mtDNA 変異 / 疾患特異的mtDNA変異

研究成果の概要

ミトコンドリア病の1種である MELASのミトコンドリアDNA(mtDNA)異常 3243 A>G を標的に、塩基配列特異的にDNA に結合するPyrrole/Imidazole を骨格とするポリアミド（PIP）化合物を複数作製した。作製した蛍光ラベルしたPIPで、処理後24時間でミトコンドリアに到達していることが判った。しかし48時間後にはミトコンドリアから排出されており、滞留時間が短かった。そこでミトコンドリアでの滞留時間を延長させ、mtDNAへのPIPの結合量を増やすことを考案し、蛍光発色するPIP-TPP化合物を合成し、投与48時間後でもミトコンドリアに局在していることを認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of KRAS codon 12 mutants using a novel DNA-alkylating pyrrole-imidazole polyamide conjugate. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka K, Inoue T, Taylor RD, Watanabe T, Koshikawa N, Yoda H, Shinohara K, Takatori A, Sugimoto H, Maru Y, Denda T, Fujiwara K, Balmain A, Ozaki T, Bando T, Sugiyama H, Nagase H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 6706-6706
  • DOI: 10.1038/ncomms7706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A novel alkylating pyrrole-imidazole polyamide, KR12, specifically recognized mutant KRAS genes and potently induces cell death (2015)
  • 著者名/発表者名: K Hiraoka, T Inoue, H Yoda, A Takatori, T Watanabe, N Koshikawa, T Ozaki, H Nagase
  • 学会等名: America Association for Cancer Research Annual Meeting 2015
  • 発表場所: アメリカ合衆国
  • 年月日: 2015-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] KRAS mutation specific alkylating pyrrole-imidazole polyamide (KR12) suppresses mutant KRAS expression and inhibits tumor growth by showing accumulation in KRAS mutant xenografts (2015)
  • 著者名/発表者名: T Inoue,K Hiraoka, Y Suzuki, H Yoda, A Takatori, N Koshikawa, T Ozaki, H Nagase
  • 学会等名: America Association for Cancer Research Annual Meeting 2015
  • 発表場所: アメリカ合衆国
  • 年月日: 2015-04-22
  • 国際学会