肝細胞癌進展におけるＴＧＦβ－Ｈｉｐｐｏシグナルのクロストークに関する研究

• 研究課題/領域番号: 25462098
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 藏元 一崇 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (10646441)
• 研究分担者: 今井 克憲 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (60555746) ; 別府 透 熊本大学, 医学部附属病院, 特任教授 (70301372) ; 橋本 大輔 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (80508507) ; 林 洋光 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (80625773)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: TAZ / YAP / Chemoresistance / TGF-β / 肝細胞癌 / Hippo-pathway / 浸潤・転移 / TGF-beta

研究成果の概要

肝細胞癌においてTAZの発現抑制により細胞増殖能が低下、Aktのリン酸化が抑制、強制発現によりAktのリン酸化が促進された。抗がん剤5FU投与下でTAZを発現抑制すると化学療法抵抗性は増大しYAPが発現誘導されていた。この増大した化学療法抵抗性はTAZ/YAPの発現抑制によって改善したため、TAZは肝細胞癌の増殖や予後不良に関与しているが、TAZとYAPは相補的な関係を有し、肝細胞癌の治療戦略においてはTAZ/YAP共に治療標的にすべきと考えた。
一方、TAZの抑制及び強制発現下におけるTGF-β-Smadシグナル変化に関しては明確な変化を認められず、クロストーク存在の可能性は低いと考える。

研究成果

• [雑誌論文] An Imbalance in TAZ and YAP Expression in Hepatocellular Carcinoma Confers Cancer Stem Cell-like Behaviors Contributing to Disease Progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Higashi T, Yokoyama N, Kaida T, Sakamoto K, Fukushima Y, Ishimoto T, Kuroki H, Nitta H, Hashimoto D, Chikamoto A, Oki E, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75(22) 号: 22 ページ: 4985-97
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-0291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-9-3p plays a tumour-suppressor role by targeting TAZ (WWTR1) in hepatocellular carcinoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Higashi, T., Hayashi, H., Ishimoto, T., Takeyama, H., Kaida, T., Arima, K., Taki, K., Sakamoto, K., Kuroki, H., Okabe, H., Nitta, H., Hashimoto, D., Chikamoto, A., Beppu, T., Baba, H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 14;113(2) 号: 2 ページ: 252-8
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.170
  • 査読あり
• [学会発表] TAZ (WWTR1), a key transcription co-activator of hippo-pathway, promotes hepatocellular carcinoma progression via PI3K/Akt/mTOR pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Hayashi, Hideyuki Kuroki, Shigeki Nakagawa, Takaaki Higashi, Keita Sakamoto, Naomi Yokoyama, Takatoshi Ishiko, Toru Beppu, Hideo Baba.
  • 学会等名: AACR 2014
  • 発表場所: San Diego