EML4-ALK、EGFR-TKI耐性の分子機構の解明と低侵襲診断技術の確立

• 研究課題/領域番号: 25462202
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器外科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 浦本 秀隆 産業医科大学, 医学部, 准教授 (90389445)
• 研究分担者: 宗 知子 産業医科大学, 医学部, 講師 (00341529) ; 田中 文啓 産業医科大学, 医学部, 教授 (10283673)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: EML4-ALK / EGFR-TKI / 耐性 / 診断 / 循環腫瘍細胞

研究成果の概要

肺癌が悪性腫瘍の死亡率第1位である理由はその治療抵抗性にある。分子標的治療の開発によりある特定の集団に対して一定の効果があることが示されたが、当初奏効してもほぼ全症例で病態は再び進行する。本研究では臨床検体を用いて薬剤耐性の分子標的機構を解明するとともに、低侵襲診断技術の確立と臨床応用を目的とする。基礎検討の結果、MED12の分子標的薬剤への寄与が確認され、臨床検体89例における検索では92％の発現が確認された。また、低侵襲診断技術のために循環腫瘍細胞（CTC）に着目した。CellSearchに代わるCTC-Chipの検討では全血で約85％の腫瘍細胞捕捉率が得られ今後の臨床応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] ZEB1 Mediates Acquired Resistance to the Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Song L, Bai Y, Kinose F, Li J, Ohaegbulam KC, Munoz-Antonia T, Qu X, Eschrich S, Uramoto H, Tanaka F, Nasarre P, Gemmill RM, Roche J, Drabkin HA, Haura EB.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11(1) 号: 1 ページ: e0147344-e0147344
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147344
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TMPRSS4 Expression as a Marker of Recurrence in Patients with Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chikaishi Y, Uramoto H, Koyanagi Y, Yamada S, Yano S, Tanaka F.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 36 ページ: 121-127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comment on ‘Simultaneous Stapling of Pulmonary Vein and Bronchus in Video-Assisted Thoracic Surgery Lobectomy’ (2016)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Yamada S, Nakajima Y, Kinoshita H.
  • 雑誌名: Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 22 号: 3 ページ: 196-197
  • DOI: 10.5761/atcs.lte.15-00224
  • NAID: 130005157592
  • ISSN: 1341-1098, 2186-1005
• [雑誌論文] Intraoperative ultrasound elastography has little diagnostic benefit for deeper tumours of the lung. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Nakajima Y, Ohtaki K, Kinoshita H.
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg. 巻: 49 号: 5 ページ: 1538-1539
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezv340
  • 査読あり
• [雑誌論文] rognostic impact of clinical variables on surgically resected small-cell lung cancer: Results of a retrospective multicenter analysis (FIGHT002A and HOT1301A) (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokouchi H, Ishida T, Yamazaki S, Kikuchi H, Oizumi S, Uramoto H, Tanaka F, Harada M, Akie K, Sugaya F, Fujita Y, Fukuhara T, Takamura K, Kojima T, Harada T, Higuchi M, Matsuura Y, Honjo O, Minami Y, Watanabe N, Nishihara H, Suzuki H, Dosaka-Akita H, Isobe H, Nishimura M, Munakata M
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 90 号: 3 ページ: 548-53
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.10.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Careful diagnosis of aortic invasion in patients with lung cancer using modern diagnostic imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Kinoshita H.
  • 雑誌名: Asian Pac J Cancer Prev. 巻: 16 号: 5 ページ: 2105-2105
  • DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.5.2105
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 30-day mortality and hospital mortality after chest surgery described in the annual reports published by the Japanese Association for Thoracic and Cardiovascular Surgery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Okumura M, Endo S, Tanaka F, Yokomise H, Masuda M.
  • 雑誌名: Gen Thorac Cardiovasc Surg. 巻: 63(5) 号: 5 ページ: 279-83
  • DOI: 10.1007/s11748-015-0524-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possibility of determining the degree of adhesion of the lymph node to the pulmonary artery preoperatively. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Nozu S, Nakajima Y, Kinoshita H.
  • 雑誌名: J Cardiothorac Surg. 巻: 10 号: 1 ページ: 101-101
  • DOI: 10.1186/s13019-015-0310-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Easy Diagnosis of Aortic Invasion in Patients with Lung Cancer Using Cine Magnetic Resonance Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Kinoshita H, Nakajima Y, Akiyama H.
  • 雑誌名: Case Rep Oncol. 巻: 8 号: 2 ページ: 308-311
  • DOI: 10.1159/000438823
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo imaging models of bone and brain metastases and pleural carcinomatosis with a novel human EML4-ALK lung cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 号: 3 ページ: 244-52
  • DOI: 10.1111/cas.12600
  • NAID: 120005830611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anomalous pulmonary arterial supply to the pulmonary vein of the right lung: An extremely exceptional case of arterial vein fistulae. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, Nakajima Y, Uramoto H
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg. 巻: 100 号: 5 ページ: 1913-1913
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2015.07.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postoperative bleeding after surgery in patients with lung cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Shimokawa H, Tanaka F
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 34 ページ: 981-984
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erlotinib resistance in lung cancer cells mediated by integrinβ1/Src/Akt-driven bypass signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda R, Kawahara A, Watari K, Murakami Y, Sonoda K, Maeda M, Fujita H, Kage M, Uramoto H, Costa C, Kuwano M, Ono M(12人中9番目）
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 6243-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenesis of Lung Cancer Utilizes Existing Blood Vessels Rather than Developing New Vessels Using Signals from Carcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Yamada S, Tanaka F
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 1913-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of Expression of Cancer/testis Antigen and Down-regulation of HLA Class-I in Patients with Stage I Non-small Cell Lung Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanagiri T, Shigematsu Y, Shinohara S, Takenaka M, Oka S, Chikaishi Y, Nagata Y, Baba T, Uramoto H, So T, Yamada S（11人中9番目）
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 2123-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of EGFR mutation or ALK rearrangement with expression of DNA repair and synthesis genes in never-smoker women with pulmonary adenocarcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Tanaka F.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 119 号: 14 ページ: 2660-2660
  • DOI: 10.1002/cncr.28095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Factors and the Significance of Treatment After Recurrence in Completely Resected Stage I Non-small Cell Lung Cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada Y, Saji H, Yoshida K, Kakihana M, Honda H, Nomura M, Usuda J, Kajiwara N, Ohira T, Ikeda N
  • 雑誌名: Chest 巻: 143 号: 6 ページ: 1626-1634
  • DOI: 10.1378/chest.12-1717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrapleural chemotherapy improves the survival of non-small cell lung cancer patients with positive pleural lavage cytology. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Uramoto H, Kuwata T, Takenoyama M, Chikaishi Y, Oka S, Nagata Y, Shigematsu Y, Shimokawa H, Nakagawa M, So T, Hanagiri T, Tanaka F.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 43 号: 6 ページ: 648-53
  • DOI: 10.1007/s00595-012-0281-y
  • NAID: 10031176087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Level of Osteopontin as a Prognostic Factor in Patients Who Underwent Surgical Resection for Non-Small-Cell Lung Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Takenaka M, Hanagiri T, Shinohara S, Yasuda M, Chikaishi Y, Oka S, Shimokawa H, Nagata Y, Nakagawa M, Uramoto H, So T, Yamada S, Tanaka F（13人中10番目）
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer 巻: 14 号: 3 ページ: 288-94
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2012.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discriminative features of thin-slice CT for peripheral intrapulmonary lymph nodes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takenaka M, Uramoto H, Shimokawa H, So T, Hanagiri T, Aoki T, Tanaka F.
  • 雑誌名: Asian J Surg 巻: 36 号: 2 ページ: 69-73
  • DOI: 10.1016/j.asjsur.2012.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic implications of human leukocyte antigen class I expression in patients who underwent surgical resection for non-small-cell lung cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanagiri T, Shigematsu Y, Kuroda K, Baba T, Shiota H, Ichiki Y, Nagata Y, Yasuda M, Uramoto H, So T, Takenoyama M, Tanaka F（12人中9番目）
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 181 ページ: 57-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative embolization followed by palliative therapy for patients unable to undergo the complete removal of a chronic expanding hematoma: A report of a case (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T, Uramoto H, Oka S, Hidehiko Shimokawa H, Shigematsu Y, Baba T, Hanagiri T, Tanaka F（8人中2番目）
  • 雑誌名: Asian J Surg 巻: 36 号: 1 ページ: 40-2
  • DOI: 10.1016/j.asjsur.2012.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer/testis antigen expression as a predictor for epidermal growth factor receptor mutation and prognosis in lung adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Tanaka F(8人中8番目)
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg. 巻: 43 号: 4 ページ: 759-764
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezs426
  • 査読あり
• [学会発表] 症例に学ぶ最新診断・治療テクニック 特別シンポジウム：ハンズオン＋症例提示 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] 症例提示：化学放射線療法後 救済手術が実施された肺腺癌の一例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] 症例提示：左上葉管状切除、２連銃型気管支再建術及び肺動脈合併切除、再建を施行した左肺癌の１切除例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] Capture of EpCAM-negative circulating tumor cells (CTCs) with a “Universal CTC-Chip” (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneda K, Chikaishi Y, Kawashima E, So T, Uramoto H, Ohnaga T, Tanaka F
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] 融合遺伝子がもたらす新しいがん治療 TGFβ経路によるALK阻害剤耐性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] EML4-ALK、及びEGFR-TKIに対する耐性関連分子MED12に基づく新しい肺癌治療の戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆、平良彰浩、竹中 賢、近石泰弘、岡壮一、下川秀彦、宗知子、花桐武志、田中文啓
  • 学会等名: 第52回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京
• [学会発表] Novel malignant-mesothelioma-associated antigens (Gene-X and THBS-2) in the diagnosis of malignant pleural mesothelioma (MPM) (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Shigematsu Y, Hanagiri T， Uramoto H, So T, Yoneda K, Takuwa T, Hashimoto M, Matsumoto S, Okumura Y, Kondo N, Hasegawa S
  • 学会等名: 49ｔｈ American Society of clinical oncology
  • 発表場所: Chicago,USA
• [学会発表] Development of detecting systems for circulating tumor cells in malignant pleural mesothelioma patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Chikaishi Y, So T, Oka S, Takenaka M, Nakagawa M, Shimokawa H, Iwata T, Nagata Y, Uramoto H, Hanagiri T, Ohnaga T, Uramoto H, Tanaka F
  • 学会等名: AACR (The American Association for Cancer Research) Meeting
  • 発表場所: Washington,USA