ASK1およびDockファミリー分子の制御による視神経炎の治療研究

• 研究課題/領域番号: 25462766
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 原田 知加子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (20435720)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 視神経炎 / ASK1 / Dock8 / Dock3 / 神経保護

研究成果の概要

多発性硬化症の疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を活用し、視神経炎の治療研究を行った。ストレス応答分子であるASK1のグリア細胞特異的欠損マウスを作成したところ、EAEの軽症化が確認された。一方、Dock8とよばれるグアニンヌクレオチド交換因子の遺伝子欠損マウスを用いて同様の検討を行ったところ、やはり視神経炎の軽症化が確認された。

研究成果

• [雑誌論文] TrkB signaling in retinal glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, C., Azuchi, Y., Noro, T., Guo, X., Kimura, A., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 号: 12 ページ: 3238-3247
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.08.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 6 号: 4 ページ: e1720-e1720
  • DOI: 10.1038/cddis.2015.93
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spermidine ameliorates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 巻: 56 号: 8 ページ: 5012-5019
  • DOI: 10.1167/iovs.15-17142
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 592 ページ: 27-31
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.02.059
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of intraocular peroxisome proliferator-activated receptor gamma in patients with proliferative diabetic retinopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katome T, Namekata K, Mitamura Y, Semba K, Egawa M, Naito T, Harada C, Harada T
  • 雑誌名: J Diabetes Complications 巻: 29 号: 2 ページ: 275-281
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Valproic acid prevents retinal degeneration in a murine model of normal tension glaucoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Tanaka, K., Namekata, K. and Harada, T
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 588 ページ: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.054
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Valproic acid prevents NMDA-induced retinal ganglion cell death via stimulation of neuronal TrkB receptor signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C. and Harada, T.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 号: 3 ページ: 756-764
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.11.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3 overexpression and p38 MAPK inhibition synergistically stimulate neuroprotection and axon regeneration after optic nerve injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Semba K, Namekata K, Kimura A, Harada C, Katome T, Yoshida H, Mitamura Y, Harada, T
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 581 ページ: 89-93
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.08.034
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3 protects myelin in the cuprizone model for demyelination. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Harada C, Yoshida H, Matsumoto Y, Harada T.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 5 号: 8 ページ: e1395-e1395
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.357
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock GEFs and their therapeutic potential: neuroprotection and axon regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Harada C, Harada T.
  • 雑誌名: Prog Retin Eye Res. 巻: 43 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1016/j.preteyeres.2014.06.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3 attenuates neural cell death due to NMDA neurotoxicity and oxidative stress in a mouse model of normal tension glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Guo X, Harada C, Tanaka K, Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 号: 9 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1038/cdd.2013.91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 20 号: 2 ページ: 270-280
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] 網膜変性疾患とMAPキナーゼ. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田知加子、原田高幸.
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 31 ページ: 705-706
• [学会発表] Neuroprotection by valproic acid and spermidine in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada.
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in murine models of glaucoma and optic neuritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Harada C. & Harada T.
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] ブリモニジンは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を抑制する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 仙波賢太郎、行方和彦、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸.
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: 札幌芸文館（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、木村敦子、郭 曉麗、原田知加子、原田高幸.
  • 学会等名: 第119回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-04-16
• [学会発表] Spermidine stimulates neuroprotection and optic nerve regeneration following optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Noro , Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Yuriko Azuchi, Tadashi Nakano, Hiroshi Tsuneoka, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 2015 Asia-ARVO
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-02-18
• [学会発表] Valproic acid protects retinal neurons from NMDA-induced neurotoxicity via stimulation of neuronal TrkB receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 2015 Asia-ARVO
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-02-18
• [学会発表] Interaction between renin-angiotensin and innate immune systems in autoimmune neuroinflammation.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Dock8 is a therapeutic target for CNS inflammation.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Xiaoli Guo, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Roles of ASK1 in neuroprotection and axonal regeneration after optic nerve injury.
  • 著者名/発表者名: Daiji Kittaka, Kazuhiko Namekata, Takuji Kurimoto, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Dock3 protects retinal neurons in a mouse model of normal tension glaucoma.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology (WOC) 2014
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] Inhibition of angiotensin II ameliorates autoimmune optic neuritis by suppressing innate immune responses.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology (WOC) 2014
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] Dock8/10 regulate severity of inflammatory demyelination disorder.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology) 2014
  • 発表場所: Orland, USA
• [学会発表] Combined inhibition of angiotensin II type 1 receptor and ASK1 significantly attenuates autoimmune optic neuritis.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology) 2014
  • 発表場所: Orland, USA
• [図書] Neuroprotection and Neuroregeneration for Retinal Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Chikako Harada, Takayuki Harada. (Toru Nakazawa, Yasushi Kitaoka, Takayuki Harada, eds)
  • 総ページ数: 356
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] Neurotrophic factors. In: Neuroprotection and Neuroregeneration for Retinal Diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada, C. and Harada, T.
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/
• [備考] 抗てんかん薬から緑内障治療薬へ ～バルプロ酸の神経保護作用メカニズムの解明～
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/topics/topics7.html
• [備考] 視覚病態プロジェクトの研究紹介
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/