新規抗癌剤探索を目指した直鎖状ユビキチン識別プローブの作製と活用

• 研究課題/領域番号: 25670137
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 徳永 文稔 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212069)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 酵素 / タンパク質 / 細胞・ 組織 / バイオテクノロジー / 生体機能利用 / シグナル伝達 / 免疫学

研究成果の概要

NF-κBシグナルは、細菌やウイルス感染に応答して、免疫制御や炎症応答に重要な役割を果たします。私たちは、ユビキチンという分子を直鎖状に連結する酵素(LUBACと命名)を見出し、LUBACがNF-κBシグナル活性化に必須であることを同定しました。また、直鎖状ユビキチンに選択的に結合するタンパク質ドメイン(A20 ZF7)を発見しました。今回、これを利用して細胞の直鎖状ユビキチン生成変動や直鎖状ユビキチン鎖に選択的に結合する化合物の探索に応用できることを明らかにしました。

研究成果

• [雑誌論文] Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal mechanisms for dual specificity (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Goto, E., Shibata, Y., Kubota, Y., Yamagata, A., Goto-Ito, S., Kubota, K., Inoue, J., Takekawa, M., Tokunaga, F. and Fukai, S.
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol. 巻: 22 号: 3 ページ: 222-229
  • DOI: 10.1038/nsmb.2970
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel autosomal recessive mutation of DSG4 causes monilethrix through the ER stress response. (2015)
  • 著者名/発表者名: Madoka Kato, Akira Shimizu, Yoko Yokoyama, Kyoichi Kaira, Yutaka Shimomura, Akemi Ishida-Yamamoto, Kiyoko Kamei, Fuminori Tokunaga, and Osamu Ishikawa
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatol. 巻: 135 号: 5 ページ: 1253-1260
  • DOI: 10.1038/jid.2015.12
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 8番目のユビキチン鎖、直鎖状ユビキチン鎖の機能と疾患への関わり： 炎症、免疫応答に重要なNF-κB経路の新しい制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 52 ページ: 716-718
• [雑誌論文] Structural and functional analyses of DNA-sensing and immune activation by human cGAS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kato, Ryohei Ishii, Eiji Goto, Ryuichiro Ishitani, Fuminori Tokunaga, and Osamu Nureki
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 10 ページ: e76983-e76983
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin (2013)
  • 著者名/発表者名: Naonobu Fujita et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 203 号: 1 ページ: 115-128
  • DOI: 10.1083/jcb.201304188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation and its related disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 154 号: 4 ページ: 313-323
  • DOI: 10.1093/jb/mvt079
  • 査読あり
• [雑誌論文] 直鎖状ユビキチン化を介したNF-κB制御機構と疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 雑誌名: 生化学 巻: 85 ページ: 414-422
  • NAID: 10031184261
• [学会発表] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: 2nd International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling.
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京）
  • 年月日: 2015-01-23
  • 招待講演
• [学会発表] Optineurinの直鎖状ユビキチン結合を介したNF-κB制御と疾患との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、石井亮平、中澤世識、石谷隆一郎、濡木理、徳永文稔
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] RISPR/Cas9法を用いたLUBAC欠損細胞の作製とNF-κB活性制御への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤栄治、徳永文稔
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] OptineurinのNF-κBシグナル制御の細胞機構と疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、石井亮平、中澤世識、石谷隆一郎、濡木理、徳永文稔
  • 学会等名: 第９回臨床外レス応答学会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山市）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] 癌抑制遺伝子STK11による細胞死制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口拓也、熊澤琢也、徳永文稔
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成を介したNF-κBシグナル制御の分子基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] 新規LUBACシグナル複合体構成因子の探索と細胞機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、中澤世識、徳永文稔
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂（奈良市）
  • 年月日: 2014-06-30
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン修飾を介したNF-κB制御のB細胞リンパ腫発症における役割
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成を介したNF-κBシグナル制御と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 東京工業大学バイオサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチン修飾による細胞機能制御と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 前橋
  • 招待講演
• [学会発表] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation mechanism and its related disorders
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: プロテイン・アイランド・松山(PIM)国際シンポジウム2013
  • 発表場所: 松山
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン化を介したNF-κB制御と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第86回日本生化学会 シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン化を介するNF-κB制御に関わる脱ユビキチン化酵素と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、西増弘志、石谷隆一郎、濡木理
  • 学会等名: 病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Down-regulation mechanism for LUBAC-induced NF-κB pathway
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: The 35th Naito Conference: The ubiquitin-proteasome system: From basic mechanisms to pathophysiological roles
  • 発表場所: Sapporo
• [備考] 群馬大学生体調節研究所分子細胞制御分野ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所分子細胞制御分野ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/