自閉症発症機構解明を志向した細胞接着因子結合タンパク質群の同定

• 研究課題/領域番号: 25670149
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原 雄二 京都大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (60362456)
• 研究分担者: 田邉 賢司 (田邊 賢司) 東京女子医科大学, 医学部, テニュアトラック准教授 (80423341)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 細胞接着因子 / 自閉症 / Neurexinファミリー / CNTNAP2 / タンパク質ラベル化法 / ジストログリカン / 細胞外マトリックス / 神経接着因子 / プロテオーム解析

研究成果の概要

シナプス間における細胞接着分子群の結合は、神経活動の調律に必須である。細胞接着因子間の結合破綻は自閉症をはじめ様々な神経疾患を惹起する。当研究では自閉症原因遺伝子CNTNAP2に着目し、結合因子の同定によりその病態発症機構解明を目指した。
同分子細胞外ドメインを介して結合する分子群を、プロテオーム解析により同定を目指した。非特異的結合タンパク質の同定検討を重ねている過程で、海外の研究グループにより結合因子群の網羅的同定がなされた。そこで当研究ではホモログであるCNTNAP4にも焦点を広げ、神経疾患発症メカニズム解明をめざしてさらに研究を遂行した。

研究成果

• [雑誌論文] Dominant mutations in ORAI1 cause tubular-aggregate-myopathy with hypocalcemia by constitutive activation of store-operated Ca2+ channel (2014)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Noguchi S, Hara Y, Hayashi YK, Motomura K, Murakami N, Tanaka S, Yamashita S, Kizu R, Bamba M, Goto Y, Matsumoto N, Nonaka I, Nishino I.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 24（3） 号: 3 ページ: 637-648
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu477
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endogenous Glucuronyltransferase Activity of LARGE or LARGE2 Required for Functional Modification of α-dystroglycan in Cells and Tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: 2)Inamori KI, Willer T, Hara Y, Venzke D, Anderson ME, Clarke NF, Guicheney P, Bönnemann CG, Moore SA, *Campbell KP.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 41 ページ: 28138-28148
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.597831
  • 査読あり
• [雑誌論文] The glucuronyltransferase B4GAT1 is required for initiation of LARGE-mediated α-dystroglycan functional glycosylation. (2014)
  • 著者名/発表者名: 3)Willer T, Inamori K, Venzke D, Harvey C, Morgensen G, Hara Y, Beltrán Valero de Bernabé D, Yu L, Wright KM, *Campbell KP.
  • 雑誌名: eLIFE 巻: 3
  • DOI: 10.7554/elife.03941
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dystroglycan: An Extracellular Matrix Receptor That Links to the Cytoskeleton (2014)
  • 著者名/発表者名: 4)Hara Y, *Campbell KP.
  • 雑誌名: Glycoscience: Biol Med 巻: Part XIII ページ: 1245-1251
• [雑誌論文] 膜タンパク質ジストログリカン機能不全と筋ジストロフィー (2014)
  • 著者名/発表者名: 原雄二
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 50 ページ: 528-532
  • NAID: 130005160523
• [学会発表] The molecular pathomechanisms underlying muscular dystrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuji Hara
  • 学会等名: 熊本大学リエゾンラボ研究会／HIGO最先端研究セミナー
  • 発表場所: 熊本大学発生医学研究所
  • 年月日: 2015-06-09
  • 招待講演
• [学会発表] The role of asymmetric distribution of phospholipids in skeletal muscle (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuji Hara, Masaki Tsuchiya, Ryotaro Nishioka, Masato Umeda
  • 学会等名: 第87回日本生化学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-17