自閉症患者のiPS神経分化細胞におけるゲノム配列異常の確認と治療効果の検証

• 研究課題/領域番号: 25670473
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 久保田 健夫 山梨大学, 総合研究部, 教授 (70293511)
• 研究分担者: 豊田 敦 国立遺伝学研究所, 生物遺伝資源情報総合センター, 特任准教授 (10267495)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: エピジェネティクス / エピゲノム / 治療薬 / iPS細胞 / レット症候群 / 自閉症 / 遺伝子発現制御 / バルプロ酸ナトリウム / 遺伝子発現 / てんかん

研究成果の概要

責任遺伝子(MECP2)が判明している自閉症であるレット症候群の患者から樹立したiPS細胞から神経細胞を作製し、その異常を調べた。その結果、本来神経細胞では発現しないアストロサイト特異的遺伝子の異常な発現が認められた。またMeCP2とタンパク質複合体を形成しているHDACやSin3の標的化合物にレット症候群や自閉症関連遺伝子の発現回復作用があることが判明した。以上より、レット症候群患者iPS神経細胞における異常発現の基盤にMeCP2の機能不全に起因するゲノム配列異常が存在しうることと、MeCP2複合体タンパク質作用化合物が遺伝子の異常発現を是正する治療候補化合物である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Understanding the epigenetics of neurodevelopmental disorders and DOHaD. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hariya N, Mochizuki K.
  • 雑誌名: J Dev Orig Health Dis 巻: 24 号: 2 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1017/s2040174415000057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differentiation of multipotent neural stem cells derived from Rett syndrome patients is biased toward the astrocytic lineage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Andoh-Noda T, Akamatsu W, Miyake K, MatsumotoT, Yamaguchi R, Sanosaka T, Okada Y, Kobayashi T, Ohyama M, Nakashima K, Kurosawa H, Kubota T, Okano H.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetics as a basis for diagnosis of neurodevelopmental disorders: challenges and opportunities. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hariya M, Mochizuki K.
  • 雑誌名: Expert Rev Mol Diagn 巻: 14 号: 6 ページ: 685-697
  • DOI: 10.1586/14737159.2014.925805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of genomic and epigenomic expression in monozygotic twins discordant for Rett syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Yang C, Minakuchi Y, Ohori K, Soutome M, Hirasawa T, Kazuki Y, Adachi N, Suzuki S, Itoh M, Goto Y, Andoh T, Kurosawa H, Akamatsu W, Oyama M, Okano H, Oshimura M, Sasaki M, Toyoda A, Kubota T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 6 ページ: e66729-e66729
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066729
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of epigenetics in Rett sydro me (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 5 号: 5 ページ: 583-592
  • DOI: 10.2217/epi.13.54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetics in neurodevelopmental and mental disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T
  • 雑誌名: Med Epigenet 巻: 1 ページ: 61-67
  • 査読あり
• [学会発表] 特別講演I「エピジェネティクスに基づく健康戦略」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第5回 岐阜薬科大学機能性健康食品（蜂産品）研究講演会
  • 発表場所: 岐阜大学サテライトキャンパス（岐阜県岐阜市）
  • 年月日: 2014-12-06
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenomics in Chronic Diseases. シンポジウム2S17 At the Molecular Crossroad of Metabolism and Epigenetics（代謝とエピジェネティクスの分子交差点）. (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床エピジェネティクス研究～今、どこにむかっているのか～. (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 千葉県がんセンター研究所集談会
  • 発表場所: 千葉県がんセンター（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 発達障害とエピジェネティクス. シンポジウム エピジェネティクス研究が拓くストレス科学の世界. (2014)
  • 著者名/発表者名: 三宅邦夫、久保田健夫
  • 学会等名: 第30回日本ストレス学会
  • 発表場所: 日本大学文理学部百周年記念館（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical application of an anion exchange HPLC column that distinguishes DNA methylation status. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Yamada Y, Yotani T, Kubota. T.
  • 学会等名: The American society of Human Genetics 64nd Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ市（米国）
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetics as a basis for diagnosis and treatment of Neurodevelopmental Disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota T.
  • 学会等名: Epigenomics & Metabolomics Symposia-2014
  • 発表場所: ボストン市（米国）
  • 年月日: 2014-08-25 – 2014-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] 自閉症疾患（Rett症候群）の病態解明とその問題点. シンポジウム1 iPS細胞を用いた小児神経疾患の病態解明とその問題点. (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: アクトシティー浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2014-05-28 – 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] 発達障害にかかわる要因について：オーバービュー. シンポジウム４ 発達障害はいつ形成されるか？先天性？後天性？あるは両方か？～発症および病態修飾メカニズムについて～. (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 6回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: アクトシティー浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2014-05-28 – 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] エピゲノム～環境を反映するゲノム情報～. シンポジウム１「栄養とエピゲノム」． (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第67回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋大学（愛知県名古屋市）
  • 招待講演
• [学会発表] 自閉症のエピジェネティックな理解 シンポジウム１「自閉症の神経科学的研究」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター（大分県大分市）
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetics in Neurodevelopmental Disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T
  • 学会等名: Epigenomics & Metabolomics Symposia-2013
  • 発表場所: ハーバード大学（ボストン、米国）
  • 招待講演
• [学会発表] 胎生期環境と疾患素因としてのエピゲノム変化. シンポジウム８「ARTとエピゲノム-児の将来を見据えて-」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫、小幡千枝、前山弘毅、平澤孝枝
  • 学会等名: 第31回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 招待講演
• [学会発表] 精神発達とエピジェネティクス. 精神疾患のジェネティクスとエピジェネティクス. (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 日本心理学会第77回大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] 妊婦の低栄養と胎児のエピジェネティクス変化. ワークショップ５「若年女性の栄養管理を考える –DOHaDを見据えた栄養管理」． (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫、平澤孝枝
  • 学会等名: 第35回日本臨床栄養学会総会・第34回日本臨床栄養協会総会（第11回大連合大会）
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 招待講演
• [学会発表] Environment, Epigenetics and Neurodevelopment. Pre-Congress Workshop 2: Epigenetic Analysis/ EWAS. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T
  • 学会等名: Pre-Congress Workshop 2: Epigenetic Analysis/ EWAS. 8th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease
  • 発表場所: サンテック国際会議場（シンガポール）
  • 招待講演
• [学会発表] X染色体不活化関連疾患：エピゲノム異常に起因する. ワークショップ2PW10染色体不活性化のエピジェネティクス. (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 招待講演
• [図書] Epigenomics and Epigenetics (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T.
  • 総ページ数: 218
  • 出版者: Intech (Open Access Publisher)
• [図書] Transgenerational Epigenetics: Evidence and Debate (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Hirasawa T, Miyake K.
  • 総ページ数: 396
  • 出版者: Academic Press
• [備考] 山梨大学 大学院総合研究部 環境遺伝医学講座
  • URL: http://www.epigenetmed.com/
• [備考] 山梨大学医学部環境遺伝医学講座
  • URL: http://www.epigenetmed.com/