神経芽腫の標的分子ＮＬＲＲ１による細胞増殖シグナルの選択的制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25830092
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 高取 敦志 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 研究員 (40455390)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: シグナル伝達 / NLRR / 細胞増殖 / 癌 / NLRR1 / 遺伝子改変動物

研究成果の概要

進行性神経芽腫において受容体シグナルを制御する膜タンパク質であるNLRR1による腫瘍の増悪化のメカニズムについて検討した。NLRR1は成人癌にも発現し増悪化に関与することが明らかになる一方で、ALKに対しては相互作用を介して負に制御することが明らかとなった。
NLRR2が薬剤感受性に影響を及ぼすことも分かり、細胞増殖・分化を制御し、腫瘍細胞の運命決定において重要な役割を果たすことにより、腫瘍の進展に大きな影響を及ぼし予後因子となることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of novel small compounds targeting TrkB on neuronal cell survival and depression-like behavior. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Takatori A, Nakamura Y, Suganami A, Hoshino T, Tamura Y, Nakagawara A
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 97 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2016.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NCYM, a Cis-antisense gene of MYCN, encodes a de novo evolved protein that inhibits GSK3β resulting in the stabilization of MYCN in human neuroblastomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Y, Islam SM, Alagu J, Kaneko Y, Kato M, Tanaka Y, Kawana H, Hossain S, Matsumoto D, Yamamoto M, Shoji W, Itami M, Shibata T, Nakamura Y, Ohira M, Haraguchi S, Takatori A, Nakagawara A.
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 10 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of novel candidate compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Suganami A, Fukuda M, Md. Kamrul Hasan, Yokochi T, Takatori A, Satoh S, Hoshino T, Tamura Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Medcine 巻: 3 号: 1 ページ: 25-35
  • DOI: 10.1002/cam4.175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracellular fragment of NLRR3 (NLRR3-ICD) stimulates ATRA-dependent neuroblastoma differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akter J, Takatori A, Islam MS, Nakazawa A, Ozaki T, Nagase H, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 453(1) 号: 1 ページ: 86-93
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.09.065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] in silico スクリーニングで同定された低分子化合物はTrkBの活性化を誘導し、マウスのうつ病様症状を低下させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田真佑、高取敦志、中村洋子、菅波晃子、星野忠次、田村裕、中川原章、田川雅敏
  • 学会等名: 第３８回分子生物学会年会第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] NLRR2 is involved in neuronal survival and differentiation through JNK pathway in neuroblastoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Afzal Sheikh,Atsushi Takatori,Md.Shamim Hossain,Md.Kamrul Hasan,Toshinori Ozaki,Hiroki Nagase,Masatoshi Tagawa,Akira Nakagawara
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Novel candidate compounds identified by in silico screening activate TrkB and attenuate depressant-like behavior in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Mayu Fukuda, Atsushi Takatori, Yohko Nakamura, Akiko Suganami, Tyuji Hoshino, Yutaka Tamura and Akira Nakagawara
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会
  • 発表場所: 埼玉県さいたま市
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Neuronal Leucine Rich Repeat Protein1 (NLRR1) inhibits cell growth via suppressing NGF/TrkA signals in neuroblastoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Mayu Fukuda, Atsushi Takatori, Yohko Nakamura, Akira Nakagawara
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] Neuronal Leucine Rich Repeat Protein1 (NLRR1) proteins repress NGF-dependent cell growth in neuroblastoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Mayu Fukuda, Atsushi Takatori, Yohko Nakamura, Akira Nakagawara
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Anti-NLRR1 monoclonal antibody inhibits growth of neuroblastoma xenograft in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takatori, Yohko Nakamura and Akira Nakagawara
  • 学会等名: Advanced Neuroblastoma Research (ANR) 2014
  • 発表場所: ドイツ・ケルン
  • 年月日: 2014-05-13 – 2014-05-16
• [学会発表] Additional receptor tyrosine kinases compensate survival signals in ALK inhibitor-treated neuroblastoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shunpei Satoh, Atsushi Takatori, Miki Ohira, Yohko Nakamura, Akira Nakagawara
  • 学会等名: Advanced Neuroblastoma Research (ANR) 2014
  • 発表場所: ドイツ・ケルン
  • 年月日: 2014-05-13 – 2014-05-16
• [学会発表] γ-secretase mediated intramembrane proteolysis of NLRR3 leads to the liberation of its intracellular domain and its role in the NB differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Jesmin Akter, Atsushi Takatori, MD. Sazzadul Islam, Akira Nakagawara
  • 学会等名: Advanced Neuroblastoma Research (ANR) 2014
  • 発表場所: ドイツ・ケルン
  • 年月日: 2014-05-13 – 2014-05-16
• [学会発表] NLRR1 is a cis-acting modulator of growth-promoting receptor and a potential target for therapy of neuroblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: 高取敦志、中川原章
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] NLRR1の機能ドメイン同定と進行神経芽腫の治療法開発への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高取 敦志、中村 洋子、中川原 章
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [産業財産権] 抗NLRR1抗体 (2014)
  • 発明者名: 中川原 章、高取 敦志
  • 権利者名: 千葉県
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-04-25
  • 外国