ゼブラフィッシュを用いた肥大型心筋症の発症、進展機序の解明

• 研究課題/領域番号: 25860589
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 寳達 明彦 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (00623662)
• 連携研究者: 瀬口 理 国立循環器病研究センター, 病院, 医師 (60570869)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2013年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
• キーワード: 肥大型心筋症 / ゼブラフィッシュ / 遺伝子変異

研究成果の概要

肥大型心筋症例で見いだされた遺伝子変異を再現するため、ゼブラフィッシュ胚にMYBPC3に対するアンチセンスモルフォリノ及びゼブラフィッシュMYBPC3 mRNAをインジェクションし、心臓表現型を解析した。野生型mRNAのみ、野生型mRNAおよびA745D mRNA、A745DおよびR815Q mRNAをインジェクションし、それぞれ野生型、単独変異モデル、複合ヘテロ接合体モデルを作成した。モルフォリノ単独群に比し、野生型モデルおよび単独変異モデルは心室径、心室内径短縮率、心房面積、心拍数に有意な変化を認めなかったが、複合ヘテロ接合体モデルでは有意に心室の拡大、心拍数の増加を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Whole exome sequencing combined with integrated variant annotation prediction identifies a causative myosin essential light chain variant in hypertrophic cardiomyopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Tada H, Teramoto R, Konno T, Hodatsu A, Won HH, Kathiresan S, Ino H, Fujino N, Yamagishi M, Hayashi K.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 2 号: 2 ページ: 133-9
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.09.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Characterization of Rare Variants Implicated in Susceptibility to Lone Atrial Fibrillation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Konno T, Tada H, Tani S, Liu L, Fujino N, Nohara A, Hodatsu A, Tsuda T, Tanaka Y, Kawashiri MA, Ino H, Makita N, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol. 巻: 8 号: 5 ページ: 1095-1104
  • DOI: 10.1161/circep.114.002519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electrocardiographic QRS Fragmentation as a Marker for Myocardial Fibrosis in Hypertrophic Cardiomyopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Hayashi K, Fujino N, Oka R, Nomura A, Nagata Y, Hodatsu A, Sakata K, Furusho H, Takamura M, Nakamura H, Kawashiri MA, Yamagishi M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol. 巻: 26 号: 10 ページ: 1081-1087
  • DOI: 10.1111/jce.12742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Right ventricular hypertrophy is associated with cardiovascular events in hypertrophic cardiomyopathy: evidence from study with magnetic resonance imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Konno T, Fujino N, Hodatsu A, Nomura A, Hayashi K, Nakamura H, Kawashiri MA, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Can J Cardiol. 巻: 31 号: 6 ページ: 702-708
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2014.12.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased extent of myocardial fibrosis in genotyped hypertrophic cardiomyopathy with ventricular tachyarrhythmias. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Konno T, Yokawa J, Masuta E, Nagata Y, Fujino N, Funada A, Hodatsu A, Kawashiri MA, Yamagishi M, Hayashi K.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: in press 号: 1 ページ: 63-68
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2014.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Compound heterozygosity deteriorates phenotypes of hypertrophic cardiomyopathy with founder MYBPC3 mutation: evidence from patients and zebrafish models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hodatsu A, Konno T, Hayashi K, Funada A, Fujita T, Nagata Y, Fujino N, Kawashiri MA, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 307 号: 11 ページ: 1594-604
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00637.2013
  • 査読あり
• [学会発表] Impact of Mutation Dosage on Phenotypes in Hypertrophic Cardiomyopathywith MYBPC3 Mutations; Evidence from Zebrafish Models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Hodatsu, Tetsuo Konno, Kenshi Hayashi, Yoji Nagata, Ryota Teramoto, Noboru Fujino, Masa-aki Kawashiri, Masakazu Yamagishi
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [学会発表] ミオシン結合タンパクC複合ヘテロ接合性変異によ る肥大型心筋症の重症表現型～臨床例・ゼブラフィッシュ を用いた検討～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 宝達 明彦, 田中 仁啓, 永田 庸二, 寺本 了太, 津田 豊暢, 今野 哲雄, 林 研至, 川尻 剛照, 藤野 陽, 山岸 正和
  • 学会等名: 第112回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-12
• [学会発表] 第112回日本内科学会講演会 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宝達 明彦, 田中 仁啓, 永田 庸二, 寺本 了太, 津田 豊暢, 今野 哲雄, 林 研至, 川尻 剛照, 藤野 陽, 山岸 正和
  • 学会等名: ミオシン結合タンパクC複合ヘテロ接合性変異によ る肥大型心筋症の重症表現型～臨床例・ゼブラフィッシュ を用いた検討～
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-10
• [学会発表] Impact of Compound Heterozygosity on Phenotypes of hypertrophic cardiomyopathy with MYBPC3 mutasions; Evidence from zebrafish models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Hodatsu, Tetsuo Konno, Kenshi Hayashi, Ryota Teramoto, Yoji Nagata, Noboru Fujino, Masa-aki Kawashiri, Masakazu Yamagishi
  • 学会等名: American College of Cardiology 64th Annual Scientific Session
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2015-03-14 – 2015-03-16
• [学会発表] A founder mutation of the myosin binding protein-C gene in hypertrophic cardiomyopathy and adverse outcomes with compound heterozygosity (2014)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Hodatsu, Tetsuo Konno, Kenshi Hayashi, Takashi Fujita, Yoji Nagata, Noboru Fujino, Masa-aki Kawashiri, Masakazu Yamagishi
  • 学会等名: European society of Cardiology Congress 2014
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03