EGFR変異肺癌のBIM遺伝子多型に起因するEGFR-TKI耐性克服治療の開発

• 研究課題/領域番号: 25860640
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 竹内 伸司 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (90565384)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 肺癌 / EGFR変異 / アポトーシス / BIM遺伝子多型 / EGFR変異肺がん / BIM / HDAC阻害薬 / EGFR-TKI / apoptosis

研究成果の概要

BIM遺伝子多型に起因するEGFR-TKI耐性を克服する治療としてHDAC阻害薬の有効性について検証した。BIM多型を有するEGFR変異肺癌細胞株PC-3はゲフィチニブによるアポトーシス誘導に抵抗性を示した。PC-3にボリノスタットを添加すると活性型BIM蛋白の発現が上昇し、ゲフィチニブとの併用によってアポトーシスが誘導された。マウスモデルにおいて、ゲフィチニブ単剤ではPC-3皮下腫瘍は縮小しなかったが、ボリノスタット併用によってアポトーシスが誘導され著明な腫瘍縮小効果を示した。以上より、HDAC阻害薬併用治療がBIM遺伝子多型に起因するEGFR-TKI耐性克服に有効であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo imaging models of bone and brain metastases and pleural carcinomatosis with a novel human EML4-ALK lung cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 号: 3 ページ: 244-52
  • DOI: 10.1111/cas.12600
  • NAID: 120005830611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of association between the BIM deletion polymorphism and the risk of lung cancer with and without EGFR mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebi H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 10 号: 1 ページ: 59
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000371
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical significance of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: Sensitivity and resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Yano S.
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 52 号: 6 ページ: 348-56
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2014.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Receptor ligand-triggered resistance to alectinib and its circumvention by Hsp90 inhibition in EML4-ALK lung cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto A, Yamada T, Nanjo S, Takeuchi S, Ebi H, Kita K, Matsumoto K, Yano S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 4920-4928
  • NAID: 120005830567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGFR-TKI resistance due to BIM polymorphism can be circumvented in combination with HDAC inhibition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 8 ページ: 2428-34
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3479
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTOR inhibitors control erlotinib-resistance of EGFR mutant lung cancer cells triggered by HGF. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa D, Yano S, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 5 ページ: e62104-e62104
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine activation of MET promotes peritoneal carcinomatosis in scirrhous gastric cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhao L, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 号: 12 ページ: 1640-6
  • DOI: 10.1111/cas.12301
  • NAID: 120005830610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ability of the Met kinase inhibitor crizotinib and new generation EGFR inhibitors to overcome resistance to EGFR inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Yamada T, Nishihara H, Takeuchi S, Sano T, Nakagawa T, Ishikawa D, Zhao L, Ebi H, Yasumoto K, Matsumoto K, Yano S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • NAID: 120005368227
  • 査読あり
• [学会発表] BIM遺伝子多型によるEGFR-TKI耐性の治療法開発の現状 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司、矢野聖二
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] Therapeutic strategies for overcoming resistance to EGFR-TKI and ALK-TKI by inhibition of Hsp90 or HADC (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司、矢野聖二
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
• [学会発表] EGFR-TKI耐性とその克服 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司、矢野聖二
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] EGFR変異肺がんのEGFR-TKI耐性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司、矢野聖二
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] BIM遺伝子多型に起因する分子標的薬耐性の克服
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司, 中川学之, 矢野聖二
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] EGFR-TKI resistance due to BIM polymorphism can be circumvented in combination with HDAC inhibition
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Nakagawa T, Yamada T, Yano S.
  • 学会等名: IASLC 15th World Conference on Lung Cancer
  • 発表場所: シドニー
  • 招待講演
• [学会発表] BIM遺伝子多型に起因するEGFR-TKI耐性とHDAC阻害薬併用による耐性克服治療戦略
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司, 中川学之, 長谷川好規, 矢野聖二
  • 学会等名: 第54回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] 分子呼吸器病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司、矢野聖二
  • 出版者: 先端医学社