TDP-43・FUSによる翻訳・シナプス機能調節異常とALS・FTLD病態機序

• 研究課題/領域番号: 25860708
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学 (2014-2015); 名古屋大学 (2013)
• 研究代表者: 宇田川 剛 東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (20644199)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ALS/FTLD / シナプス / RNA結合タンパク質 / mRNA代謝 / ALS・FTLD / 転写後遺伝子発現調節

研究成果の概要

神経変性疾患ALS/FTLDの原因遺伝子であるFUSおよびTDP-43の解析を行った。FUSノックダウン神経細胞はシナプス伝達の低下や成熟型シナプスの減少を示し、海馬特異的ノックダウンマウスは脱抑制、社会性行動といったFTLDに類似した異常を示した。一方、TDP-43ノックダウンマウスはシナプス可塑性の異常を示した。さらに、FUSはシナプス機能に重要なグルタミン酸受容体GluA1のmRNAを安定化させる働きを持つことを明らかにし、上記の行動異常がGluA1発現により改善されることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] FUSの最近の話題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇田川剛
  • 雑誌名: 最新医学 3月増刊号 特集 認知症 巻: 71 ページ: 538-543
• [雑誌論文] FUS regulates AMPA receptor function and FTLD/ALS-associated behaviour via GluA1 mRNA stabilization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Udagawa, T., Fujioka, Y., Tanaka, M., Honda, D., Yokoi, S., Riku, Y., Ibi, D., Nagai, T., Yamada, K., Watanabe, H., Katsuno, M., Inada, T., Ohno, K., Sokabe, M., Okado, H., Ishigaki S*., and Sobue, G.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7098-7098
  • DOI: 10.1038/ncomms8098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ALS/FTLD-related RNA-binding proteins TDP-43 and FUS have common downstream RNA targets in cortical neurons (2013)
  • 著者名/発表者名: Honda D, Ishigaki S, Iguchi Y, Fujioka Y, Udagawa T, Masuda A, Ohno K, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 20 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.fob.2013.11.001
  • 査読あり
• [学会発表] FUSはGluA1 mRNA安定性の調節を介してシナプス機能及びFTLD/ALS様行動を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇田川剛
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] FUS regulates AMPA receptor function and ALS/FTLD-associated behaviors via GluR1 mRNA stabilization (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Udagawa, Yusuke Fujioka, Motoki Tanaka, Daiyu Honda, Satoshi Yokoi, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada, Masahisa Katsuno, Masahiro Sokabe, Haruo Okado, Shinsuke Ishigaki, Gen Sobue
  • 学会等名: CSHL meeting 'Translational Control'
  • 発表場所: Cold Spring Harbor
  • 年月日: 2014-09-02 – 2014-09-06
• [学会発表] FUS はGluR1 mRNA の安定化を介してAMPA 受容体機能、及び ALS/FTLD 関連行動を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 宇田川剛、藤岡祐介、田中基樹、本田祐、横井聡、衣斐大祐、永井拓、山田清文、勝野雅央、曽我部正博、岡戸晴生、石垣診佑、祖父江元
  • 学会等名: 第16回日本RNA学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-07-23 – 2014-07-25
• [学会発表] FUS depletion in adult causes behavioral abnormalities that mimic FTLD through post-transcriptional regulation of synaptic protein expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Udagawa, Yusuke Fujioka, Daiyu Honda, Daisuke Ibi, Taku Nagai, Satoshi Yokoi, Masahisa Katsuno, Hayuo Okado, Shinsuke Ishigaki, Gen Sobue
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸市）