低酸素誘導因子による癌幹細胞制御システムの解明と新規治ターゲットの検索

• 研究課題/領域番号: 25861185
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 植村 守 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10528483)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 大腸癌 / 低酸素 / JMJD1A / 低プロテアソーム活性 / 癌幹細胞 / 治療抵抗性 / EMT / 予後因子

研究成果の概要

低酸素下大腸癌細胞ではJMJD1A 発現上昇と、EMT変化を認め、癌細胞浸潤能亢進と抗癌剤耐性を認めた。JMJD1A抗体を用いた免疫沈降法により、低酸素下ではJMJD1A 発現亢進により、ヒストン構造変化によりEMT inducer の転写活性化が起こっていた。JMJD1AはEMTの誘導を通じて治療抵抗性に関与している可能性が示唆された。また、低プロテアソーム活性が大腸癌幹細胞性や抗癌剤耐性/放射線治療耐性と関連しており、原因遺伝子としてEID3の関与を証明した。その他、低酸素誘導因子SCGB2A1が、抗癌剤/放射線耐性や癌幹細胞性と関連し、大腸癌患者の予後因子となることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Concurrent Targeting of KRAS and AKT by MiR-4689 Is a Novel Treatment Against Mutant KRAS Colorectal Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraki M, Nishimura J, Takahashi H, Wu X, Takahashi Y, Miyo M, Nishida N, Uemura M, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Soh JW, Doki Y, Mori M, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Concurrent Targeting of KRAS and AKT by MiR-4689 Is a Novel Treatment Against Mutant KRAS Colorectal Cancer. 巻: 10 ページ: e231-e231
  • DOI: 10.1038/mtna.2015.5
  • NAID: 130005161476
  • 査読あり
• [雑誌論文] RFPL4A increases the G1 population and decreases sensitivity to chemotherapy in human colorectal cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naito et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 10 ページ: 6326-6337
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.614859
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circulating miR-199a-3p as a novel serum biomarker for colorectal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nonaka R, Nishimura J, Kagawa Y, Osawa H, Hasegawa J, Murata K, Okamura S, Ota H, Uemura M, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Okuzaki D, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 32（6） 号: 6 ページ: 2354-2358
  • DOI: 10.3892/or.2014.3515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-E1alpha in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe, A. Yamamoto, H. Konno, M. Uemura, M. Nishimura, J. Hata, T. Takemasa, I. Mizushima, T. Nishida, N. Kawamoto, K. Koseki, J. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 9 ページ: 1100-8
  • DOI: 10.1111/cas.12487
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between ephrin-A1 mRNA expression and poor prognosis after hepatectomy to treat hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Yamamoto H, Kim C, Uemura M, Akita H, Tomimaru Y, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Eguchi H, Umeshita K, Doki Y, Mori M, Nagano H.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 45（3） 号: 3 ページ: 1051-1058
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2519
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCGB2A1 is a novel prognostic marker for colorectal cancer associated with chemoresistance and radioresistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Munakata K, Uemura M, Takemasa I, Ozaki M, Konno M, Nishimura J, Hata T, Mizushima T, Haraguchi N, Noura S, Ikenaga M, Okamura S, Fukunaga M, Murata K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 55（4） 号: 5 ページ: 1521-1528
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2316
  • 査読あり
• [学会発表] 大腸癌の予後に寄与するメチル化異常に関わる遺伝子の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 植村守、三森功士、上田正射、高橋佑典、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第69回日本大腸肛門病学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] 手術前後の血清を用いたマイクロアレイによる大腸癌に関連するmicroRNAの探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 杢谷友香子、野中亮児、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第69回日本大腸肛門病学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] 大腸癌における新規予後因子の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河合賢二、宗方幸二、植村守、竹政伊知朗、原口直紹、西村潤一、畑泰司、水島恒和 山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第69回日本大腸肛門病学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] MIR-4689 IS A HOPEFUL THERAPEUTIC OPTION IN KRAS MUTANT COLORECTAL CANCER (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraki M., Nishimura J., Uemura M., Hata T., Takemasa I., Mizushima T., Doki Y., Mori M., Yamamoto H.
  • 学会等名: 9th International Symposium on Cancer Research and Therapy
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-06 – 2014-10-10
• [学会発表] 大腸癌の予後に寄与するメチル化異常に関わる遺伝子の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松村多恵、三森功士、上田正射、高橋佑典、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Role of proteasome activity in colorectal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: 宗方幸二、植村守、西村 潤一、畑 泰司、竹政 伊知朗、水島 恒和、山本 浩文、土岐 祐一郎、森 正樹
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] MicroRNA29bは大腸癌において、細胞増殖を抑制し、新しい予後マーカーと成り得る (2014)
  • 著者名/発表者名: 植村守、山本浩文、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、池田正孝、村田幸平、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 大腸癌先進部でのHexokinase 2とリン酸化型pyruvate dehydrogenase E1αの発現強度を複合解析することで予後不良群を鋭敏に予測できる (2014)
  • 著者名/発表者名: 浜部敦史、山本浩文、今野雅允、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、 西田尚弘、川本弘一、小関準、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • 学会等名: 第34回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-24
• [学会発表] microRNA-4689によるKRASとAKTの多分子制御が、KRAS変異型大腸癌に対する新規治療法と成り得る (2014)
  • 著者名/発表者名: 平木将之、西村潤一、高橋秀和、呉鑫、高橋佑典、西田尚弘、植村守、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹、山本浩文
  • 学会等名: 第34回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-24
• [学会発表] 大腸癌の予後に寄与するメチル化異常に関わる遺伝子の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松村 多恵, 三森 功士, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 第34回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-24
• [学会発表] 大腸がんにおけるPTBP1の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 植村守、高橋秀和、呉鑫、賀川義規、原口直紹、植村守、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、池永雅一、村田幸平、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [学会発表] KRAS変異型大腸癌に対する新規microRNA核酸治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平木将之、西村潤一、 呉鑫、高橋佑典、高橋秀和、植村守、畑泰司、武元浩新、竹政伊知朗、池永雅一、水島恒和、山本浩文、 村田幸平、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [学会発表] 大腸癌における低プロテアソーム活性細胞の治療抵抗性に対するメカニズムの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宗方 幸二, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 69回
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] 杢谷 友香子, 野中 亮児, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹 (2014)
  • 著者名/発表者名: 杢谷 友香子, 野中 亮児, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 69回
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] 抗癌剤抵抗性をもつ静止期維持因子の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 内藤 敦, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 石井 優, 森 正樹
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 69回
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] 消化器癌に対する個別化治療 EGFR下流シグナルを標的としたセツキシマブ抵抗性大腸癌に対する個別化核酸治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本 浩文, 平木 将之, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 69回
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] 細胞学的特性に基づいた大腸癌幹細胞の分離と治療標的化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原口 直紹(, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 69回
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] miRNAを用いた癌細胞のreprogrammingと癌治療への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 進, 山本 浩文, 原口 直紹, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 69回
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] 各癌腫におけるCTC検出の意義 MicroRNAからみた骨髄中微小がん細胞の転移関連性質の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本浩文、竹山廣志、浜部敦史、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第39回日本外科系連合学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [学会発表] MiR-29b is a novel potential prognostic maeker and inhibits cell proliferation in colorectal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue A., Yamamoto H., Uemura M., Nishimura J., Hata T., Takemasa I., Takemasa I., Mizushima T., Doki Y., Mori M.
  • 学会等名: AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-05 – 2014-05-09
• [学会発表] Treatment resistance of colon cancer with low proteasome activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Munakata K., Uemura M., Nishimura J., Hata T., Takemasa I., Mizushima T., Yamamoto H., Doki Y., Mori M.
  • 学会等名: AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-05 – 2014-05-09
• [学会発表] Therapeutic microRNA against KRAS Mutant Colorectal Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraki M., Nishimura J., Uemura M., Hata T., Takemasa I., Mizushima T., Yamamoto H., Doki Y., Mori M.
  • 学会等名: AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-05 – 2014-05-09
• [学会発表] 新規癌治療法としての癌リプログラミング療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川久貴、呉鑫、宮崎進、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [学会発表] PTBP1は大腸癌においてCD44,PKMのバリアントをコントロールする (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村潤一、高橋秀和、原口直紹、植村守、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [学会発表] The role of low proteasome activity in colorectal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: 宗方幸二、植村守、小川久貴、内藤敦、浜部敦史、平木将之、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [学会発表] 大腸癌における低プロテアソーム活性と治療抵抗性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宗方幸二、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヒストン修飾による大がん治療抵抗性におけるJMJD1Aの意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎進、山本浩文、原口直紹、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第113回 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡