Rhoキナーゼ阻害剤を用いたアポトーシス制御による水疱性角膜症の新規治療法開発

• 研究課題/領域番号: 25861660
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 奥村 直毅 同志社大学, 生命医科学部, 助教 (10581499)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 角膜内皮 / Rhoキナーゼ / Rhoキナーゼ阻害剤 / アポトーシス / ROCK阻害剤

研究成果の概要

角膜内皮は角膜透明性の維持に不可欠であるが、ジストロフィ、手術、外傷などにより障害されると角膜の混濁による重篤な視力障害に至る。現在唯一の治療法は角膜移植であるが、薬物療法の開発が望まれる。本研究ではRhoキナーゼ（ROCK）阻害剤の角膜内皮の細胞死抑制についての作用機序を解明する。我々は培養した角膜内皮細胞のアポトーシス誘導モデルを用いて、ROCK阻害剤がMLCのリン酸化によるアクチン線維の収縮による細胞収縮、基質からの剥離を抑制することでアポトーシスを抑制することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] New therapeutic modality for corneal endothelial disease using Rho-associated kinase inhibitor eye drops. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koizumi N, Okumura N, Ueno M, Kinoshita S
  • 雑誌名: Cornea 巻: 33 号: Supplement 11 ページ: S25-S31
  • DOI: 10.1097/ico.0000000000000240
• [雑誌論文] Cell-based approach for treatment of corneal endothelial dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Kinoshita S, Koizumi N
  • 雑誌名: Cornea 巻: 33 号: Supplement 11 ページ: S37-S41
  • DOI: 10.1097/ico.0000000000000229
• [雑誌論文] Involvement of cyclin D and p27 in cell proliferation mediated by ROCK inhibitors Y-27632 and Y-39983 during corneal endothelium wound healing. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Nakano S, Kay EP, Numata R, Ota A, Sowa Y, Sakai T, Ueno M, Kinoshita S, Koizumi N.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: １ 号: 1 ページ: 318-29
  • DOI: 10.1167/iovs.13-12225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cultivation of Corneal Endothelial Cells on a Pericellular Matrix Prepared from Human Decidua-Derived Mesenchymal Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Numata R, Okumura N, Nakahara M, Ueno M, Kinoshita S, Kanematsu D, Kanemura Y, Sasai Y, Koizumi N
  • 雑誌名: Plos One 巻: 2 号: 2 ページ: e88169-e88169
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088169
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ROCK Inhibitor Eye Drop Accelerates Corneal Endothelium Wound Healing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Koizumi N, Kay EP, Ueno M, Sakamoto Y, Nakamura S, Hamuro J, Kinoshita S
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 54(4) 号: 4 ページ: 2493-2502
  • DOI: 10.1167/iovs.12-11320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-associated kinase (ROCK) inhibitor eye drop treatment as a possible medical treatment for Fuchs corneal dystrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koizumi N, Okumura N, Ueno M, Nakagawa H, Hamuro J, Kinoshita S
  • 雑誌名: Cornea 巻: 32(8) 号: 8 ページ: 1167-70
  • DOI: 10.1097/ico.0b013e318285475d
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corneal Endothelial Cell Fate is Maintained by LGR5 via the Regulation of Hedgehog and Wnt Pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata-Tominaga K, Nakamura T, Okumura N, Kay EP, Barrandon Y, Koizumi N, Kinoshita S
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 7 号: 7 ページ: 1396-1407
  • DOI: 10.1002/stem.1390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corneal endothelial expansion promoted by human bone marrow mesenchymal stem cell-derived conditioned medium. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakahara M, Okumura N, Kay EP, Hagiya M, Imagawa K, Hosoda Y, Kinoshita S, Koizumi N.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 7 号: 7 ページ: e69009-e69009
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0069009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Author Response: Human Corneal Endothelium Regeneration: Effect of ROCK Inhibitor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koizumi N, Okumura N, Kinoshita S
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 19;54(8) 号: 8 ページ: 5594-5
  • DOI: 10.1167/iovs.13-12813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ferret animal model of corneal endothelial dysfunction for evaluation of drug effect on corneal endothelial wound healing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Okumura N, Koizumi N, Numata R, Kitano J, Yamamoto M, Komada T, Hoshi N
  • 雑誌名: Anim. Eye Res 巻: 32 ページ: 5-21
  • NAID: 130005061465
  • 査読あり
• [学会発表] Cultivated corneal endothelial cell injection for the treatment of bullous keratopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: Seminar in Kyungpook National University Hospital
  • 発表場所: Kyungpook National University Hospital
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Regenerative medicine for the treatment of corneal endothelial dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: TERMIS-AP 2014
  • 発表場所: Daegu, Korea
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Development of cell therapy for treating corneal endothelial dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: Seminar in the Catholic University of Korea
  • 発表場所: Catholic University of Korea
  • 年月日: 2014-09-23
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of transforming growth factor beta in extracellular matrix deposition and endoplasmic reticulum stress in Fuchs' corneal dystrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Minamiyama R, Kay EP, Ho L, Kawasaki S, Young R, Quantock A, Schlotzer-Schrehardt U, Kruse F, Kinoshita S, Koizumi N
  • 学会等名: The International Society for Eye Research XXI Biennial Meeting
  • 発表場所: San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2014-07-20 – 2014-07-23
• [学会発表] Modulating Cell Adhesion Property Enables Cell-based Therapy for Corneal Endothelial Dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura N
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2014
  • 発表場所: Florida, USA
  • 年月日: 2014-05-05 – 2014-05-08
• [学会発表] Cell Line of Fuchs' Corneal Dystrophy Produces an Abnormal Extracellular Matrix.（ポスター)
  • 著者名/発表者名: Leona Ho, Naoki Okumura, EunDuck P. Kay, Kenta Yamasaki, Satoshi Kawasaki, Theofilos Tourtas, Ursula Schlotzer-Schrehardt, Friedrich E. Kruse, Shigeru Kinoshita, Noriko Koizumi
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] Rho-kinase inhibitor enhances corneal endothelial cell proliferation via p27 degradation.（ポスター）
  • 著者名/発表者名: Ryohei Numata, Naoki Okumura, EunDuck P. Kay, Makiko Nakahara, Shinichiro Nakano, Morio Ueno, Shigeru Kinoshita, Noriko Koizumi
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] Proliferation Propensity of Cultured Human Corneal Endothelial Cells and Their Plasticity Dictated by Culture Microenvironments.（ポスター）
  • 著者名/発表者名: Munetoyo Toda, Kana Nakata, kazuko asada, Michio Hagiya, Morio Ueno, Naoki Okumura, Noriko Koizumi, Junji Hamuro, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] Cell-injection Therapy Using Rho Kinase Inhibitor in a Corneal Endothelial Dysfunction Rabbit Model.（ポスター）
  • 著者名/発表者名: Junji Kitano, Naoki Okumura, EunDuck P. Kay, Morio Ueno, Junji Hamuro, Shigeru Kinoshita, Noriko Koizumi
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] Rho kinase inhibitor promotes cell adhesion of corneal endothelial cells through inhibiting phosphorylation of MLC.（ポスター）
  • 著者名/発表者名: Yuki Tsujimoto, Naoki Okumura, EunDuck P. Kay, Ryohei Numata, Shigeru Kinoshita, Noriko Koizumi
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] Efficacy and Safety Evaluation of Cell-Injection Therapy using Cultivated Human Corneal Endothelial Cells.（口頭）
  • 著者名/発表者名: Noriko Koizumi, Naoki Okumura, Takashi Shiina, Shingo Suzuki, Shinichiro Nakamura, Yuji Sakamoto, Kenta Yamasaki, Morio Ueno, Junji Hamuro, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] Development of a Human Cultivated Nasal Mucosal Epithelial Cell Sheet for the Treatment of Severe Ocular Surface Diseases.（ポスター）
  • 著者名/発表者名: Masakazu Kobayashi, Takahiro Nakamura, Makoto Yasuda, Yuiko Hata, Shoki Okura, Naoki Okumura, Noriko Koizumi, Hisao Yasu, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] Integral Analysis of Gene Signatures and MicroRNA Expression of Cultured Human Corneal Endothelial Cells in Relation to Their Functions, Cell Senescence, Epithelial-Mesenchymal Transition, and Fibrosis.（口頭）
  • 著者名/発表者名: Kazuko Asada, Munetoyo Toda, Michio Hagiya, Kana Nakata, Morio Ueno, Naoki Okumura, Noriko Koizumi, Junji Hamuro, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] The Effect of EMT-Related Genes on the Regulation of Excessive Production of Extracellular Matrix in a Cellular Model of Fuchs’ Corneal Dystrophy.
  • 著者名/発表者名: Naoki Okumura, Leona Ho, EunDuck P. Kay, Satoshi Kawasaki, Theofilos Tourtas, Ursula Schlotzer-Schrehardt, Friedrich E. Kruse, Shigeru Kinoshita, Noriko Koizumi
  • 学会等名: Gordon Research Conference.
  • 発表場所: California, USA
• [学会発表] Cell-Based Approach for the Treatment of Corneal Endothelial Dysfunction.（口頭）
  • 著者名/発表者名: Naoki Okumura
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: California, USA
• [学会発表] The establishment of human corneal endothelial cell culture for clinical application（シンポジウム）
  • 著者名/発表者名: Naoki Okumura
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Rhoキナーゼ阻害剤の角膜内皮細胞に対するアポトーシス抑制効果の検討
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、小田嶋愛、EunDuck Kay、陳文、上野盛夫、羽室淳爾、木下茂、小泉範子
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 再生医療研究の最前線！トランスレーショナル・リサーチの実践（口頭）
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅
  • 学会等名: 第67回 日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Fuchs角膜内皮ジストロフィにおけるECM産生に対するTGF-βシグナルの影響（ポスター）
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、Ho Leona、Kay EunDuck、川崎諭、Tourtas Theofilos、Schlotzer Ursula、Kruse Friendrich、木下茂、小泉範子
  • 学会等名: 角膜カンファランス2014第38回日本角膜学会総会・第30回日本角膜移植学会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 角膜内皮細胞培養におけるラミニン511および521の有用性（口頭）
  • 著者名/発表者名: 奥村直毅、沼田諒平、角谷和哉、Ursula Schlotzer、Friendrich Kruse、木下茂、小泉範子
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 京都
• [備考] 同志社大学ティッシュエンジニアリング研究室ホームページ
  • URL: http://tissue-engineering-doshisha.jp/index.html
• [備考] ReaD & Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/okumura.n/