ＦＡＰの発症を規定する断片化ＴＴＲの形成機構の解明および新規病態マーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 25870541
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態検査学; 神経内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 植田 光晴 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (60452885)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: トランスサイレチン / アミロイドーシス / 難病 / FAP / 断片化 / トリプシン

研究成果の概要

家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）患者のアミロイドを生化学的に解析すると、断片化したトランスサイレチン（TTR）が検出される。試験管内で形成させたTTR凝集物を神経系の培養細胞に添加したところ、ヒトで観察されるものと類似したTTRの断片化が観察された。生化学的に解析したところ、TTRのC末端側ペプチドが複数観察された。また、断片化部位から、TTRの断片化に関与する酵素の候補が判明し、さらに、TTRのC末端側がアミロイド形成に重要な役割を果たしていることも判明した。今後は、本知見を基に、新たな診断法や治療法の開発を行うと共に、本症の病態モデルの作成も行う。

研究成果

• [雑誌論文] Clinico-histopathological and biochemical analyses of corneal amyloidosis in gelatinous drop-like corneal dystrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Ueda M, Matsumoto K, Kawaji T, Misumi Y, Eiki D, Suenaga G, Obayashi K, Yamashita T, Tanihara H, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 22 号: 1 ページ: 67-69
  • DOI: 10.3109/13506129.2014.983222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid deposits derived from transthyretin in the ligamentum flavum as related to lumbar spinal canal stenosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa A, Ueda M, Sueyoshi T, Okada T, Fujimoto T, Ogi Y, Kitagawa K, Tasaki M, Misumi Y, Oshima T, Jono H, Obayashi K, Hirakawa K, Uchida H, Westermark P, Ando Y, Mizuta H.
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: 28 号: 2 ページ: 201-207
  • DOI: 10.1038/modpathol.2014.102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin-integrin α(v)β(3) axis is crucial for 5-fluorouracil resistance in oral squamous cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Shinriki S, Jono H, Ueda M, Nagata M, Guo J, Hayashi M, Yoshida R, Ota T, Ota K, Kawahara K, Nakagawa Y, Yamashita S, Nakayama H, Hiraki A, Shinohara M, Ando Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 589 号: 2 ページ: 231-239
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrinsic TGF-β2-triggered SDF-1-CXCR4 signaling axis is crucial for drug resistance and a slow-cycling state in bone marrow-disseminated tumor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Shinriki S, Jono H, Guo J, Ueda M, Hayashi M, Yamashita S, Zijlstra A, Nakayama H, Hiraki A, Shinohara M, Ando Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 1008-1019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shikonin, dually functions as a proteasome inhibitor and a necroptosis inducer in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wada N, Kawano Y, Fujiwara S, Kikukawa Y, Okuno Y, Tasaki M, Ueda M, Ando Y, Yoshinaga K, Ri M, Iida S, Nakashima T, Shiotsu Y, Mitsuya H, Hata H.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 46 号: 3 ページ: 963-972
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2804
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts caused by compound heterozygous mutations in MLC1, in patients with and without subcortical cysts in the brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Ueda M, Ueyama H, Shimada S, Ishizaki M, Imamura S, Yamamoto T, Ando Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 351 号: 1-2 ページ: 211-213
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contactin 1 IgG4 associates to chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with sensory ataxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miura Y, Devaux JJ, Fukami Y, Manso C, Belghazi M, Wong AH, Yuki N, CNTN1-CIDP Study Group (Fujimura H, Toshio Fukutake T, Iwanami H, Kusaka H, Kuwabara S, Okuma Y, Ueda M, Yamamoto T)
  • 雑誌名: Brain 巻: Epub
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myopathic phenotype of familial amyloid polyneuropathy with a rare transthyretin variant: ATTR Ala45Asp. (2014)
  • 著者名/発表者名: Misumi Y, Doki T, Ueda M, Obayashi K, Tasaki M, Tamura A, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 21 号: 3 ページ: 216-217
  • DOI: 10.3109/13506129.2014.932277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia suppresses cylindromatosis (CYLD) expression to promote inflammation in glioblastoma: possible link to acquired resistance to anti-VEGF therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Guo J, Shinriki S, Su Y, Nakamura T, Hayashi M, Tsuda Y, Murakami Y, Tasaki M, Hide T, Takezaki T, Kuratsu J, Yamashita S, Ueda M, Li J, Ando Y, Jono H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 6353-6364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Juvenile-onset parkinsonism with digenic parkin and PINK1 mutations treated with subthalamic nucleus stimulation at 45 years after disease onset. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara K, Ueda M, Yamada K, Koide T, Yoshimochi G, Funayama M, Kim JH, Yamakawa S, Mori A, Misumi Y, Uyama E, Hattori N, Ando Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 15 号: 1-2 ページ: 276-277
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.07.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of familial amyloidotic polyneuropathy-specific induced pluripotent stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isono K, Jono H, Ohya Y, Shiraki N, Yamazoe T, Sugasaki A, Era T, Fusaki N, Tasaki M, Ueda M, Shinriki S, Inomata Y, Kume S, Ando Y.
  • 雑誌名: Stem Cell Res 巻: 12 号: 2 ページ: 574-83
  • DOI: 10.1016/j.scr.2014.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal Expression of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Correlates with Poor Differentiation and Adverse Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S., Jono H., Ueda M., Obayashi K., Nakamura T., Ota K., Ota T., Sueyoshi T., Guo J., Hayashi M., Hiraki A., Nakayama H., Yamashita S., Shinohara M., & Ando Y.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 64 号: 3 ページ: 353-364
  • DOI: 10.1111/his.12293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in pathological and biochemical findings of systemic tissue sites in familial amyloid polyneuropathy more than 10 years after liver transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Oshima T, Kawahara S, Ueda M, Kawakami Y, Tanaka R, Okazaki T, Misumi Y, Obayashi K, Yamashita T, Ohya Y, Ihse E, Shinriki S, Tasaki M, Jono H, Asonuma K, Inomata Y, Westermark P, Ando Y
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: - 号: 7 ページ: 740-746
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-305973
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of age and sex differences on wild-type transthyretin amyloid formation in familial amyloidotic polyneuropathy: a proteomic approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Ueda M, Obayashi K, Koike H, Kitagawa K, Ogi Y, Jono H, Su Y, Suenaga G, Oshima T, Misumi Y, Yoshida M, Yamashita T, Sobue G, Ando Y
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 170 号: 1 ページ: 69-74
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.10.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dominant cardiac type of familial amyloidotic polyneuropathy associated with a novel transthyretin variant Thr59Arg (2013)
  • 著者名/発表者名: Obayashi K, Misumi Y, Watanabe T, Ando T, Akagami T, Tasaki M, Shinriki S, Ueda M, Yamashita T, Hirotani S, Ando Y
  • 雑誌名: Muscle Nerve 巻: 48(5) 号: 5 ページ: 839-41
  • DOI: 10.1002/mus.23939
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked cardiomegaly in a patient with familial amyloidotic polyneuropathy after orthotopic liver transplantation: a case study (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakashita N, Kagawa S, Date R, Ueno T, Nakagawa T, Yamashita T, Obayashi K, Ohshima T, Ueda M, Horiguchi H, Ando Y, Takeya M
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 63 号: 5 ページ: 260-265
  • DOI: 10.1111/pin.12055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid fibrils containing fragmented ATTR may be the standard fibril composition in ATTR amyloidosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihse E, Rapezzi C, Merlini G, Benson MD, Ando Y, Suhr OB, Ikeda S, Lavatelli F, Obici L, Quarta CC, Leone O, Jono H, Ueda M, Lorenzini M, Liepnieks J, Ohshima T, Tasaki M, Yamashita T, Westermark P
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 20(3) 号: 3 ページ: 142-50
  • DOI: 10.3109/13506129.2013.797890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of antibodies against amyloidogenic transthyretin (ATTR) on phenotypes of patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP) ATTR Valine30Methionine (2013)
  • 著者名/発表者名: Obayashi K, Tasaki M, Jono H, Ueda M, Shinriki S, Misumi Y, Yamashita T, Oshima T, Nakamura T, Ikemizu S, Anan I, Suhr O, Ando Y
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 419 ページ: 127-31
  • DOI: 10.1016/j.cca.2013.02.002
  • 査読あり
• [学会発表] Amyloidogenicity of transthyretin and diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Ando Y.
  • 学会等名: The 10th Japan-China Cooperative Life Science Symposium.
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2015-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] 質量分析法によるアミロイドーシス診断法の確立． (2014)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、田崎雅義、荻泰裕、北川敬資、柳澤哲大、井上泰輝、三隅洋平、増田曜章、黄冠男、久原春代、大隈雅紀、池田勝義、大林光念、山下太郎、安東由喜雄
  • 学会等名: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-25
• [学会発表] トランスサイレチン断片化機構およびアミロイド形成へ与える影響の解析． (2014)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、豊島梨沙、水口峰之、Barbara Kluve-Beckerman、Juris J. Liepnieks、田崎雅義、三隅洋平、山下太郎、Merrill D. Benson、安東由喜雄
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] トランスサイレチンの断片化機構の解析と病態への関与． (2014)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、水口 峰之、安東 由喜雄
  • 学会等名: 第2回アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-08-22
  • 招待講演
• [学会発表] 肝移植後に長期経過した家族性アミロイドポリニューロパチー患者の病理学的検討． (2014)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、大嶋俊範、三隅洋平、山下太郎、大林光念、安東由喜雄
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] FAP発症年齢に影響するTTR断片化生成機構の解析． (2014)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、Barbara Kluve-Beckerman、Juris J. Liepnieks、大嶋俊範、水口峰之、三隅洋平、大林光念、Merrill D. Benson、安東由喜雄
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] Fragmentations of TTR in cultured cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Kluve-Beckerman B, Liepnieks J, Mizuguchi M, Misumi Y, Ando Y, Benson M.
  • 学会等名: The XIVth International Symposium on Amyloidosis.
  • 発表場所: Indianapolis, IN, USA
  • 年月日: 2014-04-27 – 2014-05-01
• [学会発表] Fragmentation of amyloid-forming transthyretin in cultured cells and a test tube. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Kluve-Beckerman B, Liepnieks J, Mizuguchi M, Ando Y, Benson M.
  • 学会等名: The VIIIth International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy.
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
• [学会発表] FAPの病態の鍵を握るトランスサイレチン断片化機構の解析． (2013)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、Barbara Kluve-Beckerman、Juris J. Liepnieks、水口峰之、安東由喜雄、Merrill D. Benson．
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] FAP病態の鍵を握るトランスサイレチン断片化機構の解明と検出 (2013)
  • 著者名/発表者名: 植田 光晴、Barbara Kluve-Beckerman、Juris J. Liepnieks、田崎 雅義、大林 光念、Merrill D. Benson、安東 由喜雄
  • 学会等名: 第60回 日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] アミロイドーシス検査における質量分析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴、安東由喜雄
  • 出版者: 診断と治療社