GM1ガングリオシド発現抑制能を有するアミロイドβ蛋白重合体形成抑制物質の探索

• 研究課題/領域番号: 25870906
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学; 薬理系薬学
• 研究機関: 北陸大学
• 研究代表者: 山本 直樹 北陸大学, 薬学部, 講師 (90393157)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 神経細胞 / GM1ガングリオシド / アミロイドβ蛋白 / アストロサイト / ネプリライシン / GM1 ガングリオシド

研究成果の概要

プロポフォール、チオペンタールおよびミダゾラムには、アミロイドβ蛋白（Aβ）重合を抑制する効果と、神経細胞膜のラフト領域のGM1ガングリオシド（GM1）発現を減少させることでのAβ重合を抑制する効果があるということ、また、レプチンも同様にGM1発現を減少させることでAβ重合を抑制することを示唆した。
ケタミンはNMDA受容体を介したp38の活性化を阻害することにより、また、レプチンおよび脂溶性スタチンはMAPK系のErk1/2経路を活性化することにより、アストロサイトにおけるネプリライシンの発現を抑制することを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Simvastatin and atorvastatin facilitates amyloid β-protein degradation in extracellular spaces by increasing neprilysin secretion from astrocytes through activation of MAPK/Erk1/2 pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, N., Fujii, Y., Kasahara, R., Tania, M., Ohora, K., Ono, Y., Suzuki, K. and Sobue, K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 64 号: 6 ページ: 952-962
  • DOI: 10.1002/glia.22974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothalamic Nesfatin-1 Stimulates Sympathetic Nerve Activity via Hypothalamic ERK Signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanida, M., Gotoh, H., Yamamoto, N., Wang, M., Kuda, Y., Kurata, Y., Mori, M., Shibamoto, T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 号: 11 ページ: 3725-3736
  • DOI: 10.2337/db15-0282
  • 査読あり
• [雑誌論文] dazolam inhibits the formation of amyloid fibrils and GM1 ganglioside-rich microdomains in presynaptic membranes through the gamma-aminobutyric acid A receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Arima H, Sugiura T, Hirate H, Kusama N, Suzuki K, Sobue K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 457 号: 4 ページ: 547-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leptin receptor signaling in the hypothalamus regulates hepatic autonomic nerve activity via phosphatidylinositol 3-kinase and AMP-activated protein kinase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanida M, Yamamoto N, Morgan DA, Kurata Y, Shibamoto T, Rahmouni K.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 35 号: 2 ページ: 4747-484
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1828-14.2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leptin inhibits amyloid β-protein fibrillogenesis by decreasing GM1 gangliosides on the neuronal cell surface through PI3K/Akt/mTOR pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Tanida M, Kasahara R, Sobue K, Suzuki K
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 131 号: 3 ページ: 323-32
  • DOI: 10.1111/jnc.12828
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leptin inhibits amyloid β-protein degradation through decrease of neprilysin expression in primary cultured astrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N,Tanida M,Ono Y,Kasahara R,Fujii Y,Ohora K,Suzuki K,Sobue K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 445 号: 1 ページ: 214-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propofol and thiopental suppress amyloid fibril formation and GM1 ganglioside expression through the γ-aminobutyric acid A receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N,Arima H,Sugiura T,Hirate H,Taniura H,Suzuki K,Sobue K
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 118 号: 6 ページ: 1408-16
  • DOI: 10.1097/aln.0b013e31828afc16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central PACAP mediates the sympathetic effects of leptin in a tissue-specific manner. (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷田守
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 238 ページ: 297-304
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ketamine reduces amyloid β-protein degradation by suppressing neprilysin expression in primary cultured astrocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N,Arima H,Naruse K,Kasahara R,Taniura H,Hirate H,Sugiura T,Suzuki K,Sobue K
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 545 ページ: 54-8
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2013.04.016
  • 査読あり
• [学会発表] 脂溶性スタチンはアストロサイト細胞膜表面のネプリライシン発現を低下させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、谷田守、有馬一、鈴木健二、祖父江和哉
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 没食子酸エピガロカテキンはアストロサイトのネプリライシン発現を低下させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田麻里、山本直樹、石黒凌、谷田守、有馬一、祖父江和哉
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] インスリンはアストロサイトのネプリライシンとインスリン分解酵素の発現を調節する (2016)
  • 著者名/発表者名: 石黒凌、山本直樹、柴田麻里、谷田守、有馬一、祖父江和哉
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] スタチンとアストロサイトのネプリライシン発現調節の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、谷田守、有馬一、鈴木健二、祖父江和哉
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] レプチンはアストロサイトのネプリライシン発現を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、谷田守、大野陽子、笠原梨加、鈴木健二、祖父江和哉
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] ミダゾラムによるAβ重合体形成の抑制検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、有馬一、祖父江和哉
  • 学会等名: 日本薬学会第135回年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] ミダゾラムはAß重合体形成を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、有馬一、祖父江和哉
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-29
• [学会発表] レプチンはアストロサイトのネプリライシン発現を抑制することでAß分解を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、谷田守、大野陽子、笠原梨加、鈴木健二、祖父江和哉
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Midazolam inhibit the formation of Aß assemblies from neuronal membrane (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、有馬一、祖父江和哉
  • 学会等名: 第57回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-09-29
• [学会発表] レプチンは神経細胞表面のGM1ガングリオシド減少によってAß重合体形成を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、谷田守、祖父江和哉、鈴木健二
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] レプチンは神経細胞膜のGM1ガングリオシド発現減少を介してAß重合体形成を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、谷田守、祖父江和哉、谷浦秀夫、鈴木健二
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] レプチンは神経細胞膜表面からのAß重合体形成を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、谷田守、祖父江和哉、谷浦秀夫、鈴木健二
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] ミダゾラムは神経細胞膜からのAß重合を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、有馬一、祖父江和哉
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸