”異なる上皮の接点”の形成・維持機構の解明と試験管内発がんモデルの開発

• 研究課題/領域番号: 26253069
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 川口 義弥 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (60359792)
• 研究分担者: 山田 泰広 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (70313872)
• 研究協力者: 三小田 直
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 40,560千円 (直接経費: 31,200千円、間接経費: 9,360千円); 2018年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2017年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2016年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2015年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2014年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: 食道胃接合部 / ES細胞 / 内胚葉上皮 / 組織形成 / オルガノイド / 内胚葉 / 食道 / 胃 / 前腸形成 / 臓器形成 / 食道・胃接合部 / 発生学 / 分化誘導 / 発生・分化 / 再生医学 / 癌 / ゲノム / 細胞・組織

研究成果の概要

本研究では、発生過程における食道―胃接合部形成機構の解明を目指した。遺伝子ノックアウト及びlineage tracing実験、複数の転写因子の発現を示す蛍光蛋白レポーターマウス (”Rainbow Mouse”)の作成と同マウスから採取した細胞のin vitro分化誘導実験の結果、発生13.5日までに接合部形成位置を境として逆方向のSox2/GATA4の濃度勾配が形成され、結果的に胃側間質にFGF10、食道側上皮にFGFR２が誘導される結果、限局したERK活性化を引き起こすことで、接合部が未分化状態の上皮として成体まで維持されることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食道―胃接合部や十二指腸Vater乳頭部、直腸歯状線、子宮頸部などの“異なる上皮の接点”は人体の複数の場所に存在し、腫瘍の発生母地になり得るという臨床上の共通した特性がある。
本研究では、これまで未解明であった発生期食道―胃接合部の形成機構／維持機構を明らかにした。まず、接合部形成位置を挟んでそれぞれの細胞運命を規定する転写因子が逆方向の濃度勾配を形成し、上皮―間質相互作用で一方の間質シグナルを誘導し、他方の上皮でその受容体を発現するという巧みな方法で、接合部に限局したシグナル活性化を来すことがわかった。他の“異なる上皮の接点”形成機構にも共通する可能性があり、今後の解明が待たれる。

研究成果

• [国際共同研究] Hebrew University(イスラエル)
• [雑誌論文] Exocrine tissue-driven TFF2 prevents apoptotic cell death of endocrine lineage during pancreas organogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata Koji、Kodama Sota、Nakano Yasuhiro、Minaki-Nakagawa Yasuko、Aoyama Yoshiki、Sakikubo Morito、Goto Toshihiko、Yoshida Masahiro、Masui Toshihiko、Yamamoto Takuya、Uemoto Shinji、Kawaguchi Yoshiya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1636-1636
  • DOI: 10.1038/s41598-018-38062-9
  • NAID: 120006557515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo reprogramming drives Kras-induced cancer development (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata Hirofumi、Komura Shingo、Yamada Yosuke、Sankoda Nao、Tanaka Akito、Ukai Tomoyo、Kabata Mio、Sakurai Satoko、Kuze Bunya、Woltjen Knut、Haga Hironori、Ito Yatsuji、Kawaguchi Yoshiya、Yamamoto Takuya、Yamada Yasuhiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2081-2081
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04449-5
  • NAID: 120006473761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ptf1a inactivation in adult pancreatic acinar cells causes apoptosis through activation of the endoplasmic reticulum stress pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakikubo Morito、Furuyama Kenichiro、Horiguchi Masashi、Hosokawa Shinichi、Aoyama Yoshiki、Tsuboi Kunihiko、Goto Toshihiko、Hirata Koji、Masui Toshihiko、Dor Yuval、Fujiyama Tomoyuki、Hoshino Mikio、Uemoto Shinji、Kawaguchi Yoshiya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15812-15812
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34093-4
  • NAID: 120006715479
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Abdominal contamination with Candida albicans after pancreaticoduodenectomy is related to hemorrhage associated with pancreatic fistulas (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Asahi、Masui Toshihiko、Nakano Kenzo、Sankoda Nao、Anazawa Takayuki、Takaori Kyoichi、Kawaguchi Yoshiya、Uemoto Shinji
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 17 号: 3 ページ: 484-489
  • DOI: 10.1016/j.pan.2017.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of successful conversion from everolimus to surgical resection of a giant pancreatic neuroendocrine tumor (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Asahi、Masui Toshihiko、Sankoda Nao、Nakano Kenzo、Uchida Yuichiro、Anazawa Takayuki、Takaori Kyoichi、Kawaguchi Yoshiya、Uemoto Shinji
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 3 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1186/s40792-017-0361-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Prospective Study of Intensity-modified Radiation Therapy in Comparison with Conventional 3D-RT for BR Pancreatic Cancer Patients with Arterial Involvement (2017)
  • 著者名/発表者名: Masui T、Takaori K、Anazawa T、Sato A、Nakano K、Uchida Y、Yogo A、Goto Y、Matsumoto S、Kodama Y、Kanai M、Isoda H、Mizumoto M、Kawaguchi Y、Shibuya K、Itasaka S、Uemoto S
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 号: 12 ページ: 7023-7030
  • DOI: 10.21873/anticanres.12172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Recurrence Between Pancreatic and Duodenal Neuroendocrine Neoplasms?After Curative Resection: A Single-Institution Analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Masui Toshihiko、Sato Asahi、Nakano Kenzo、Uchida Yuichiro、Yogo Akitada、Anazawa Takayuki、Nagai Kazuyuki、Kawaguchi Yoshiya、Takaori Kyoichi、Uemoto Shinji
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 25 号: 2 ページ: 528-534
  • DOI: 10.1245/s10434-017-6260-1
  • 査読あり
• [学会発表] 膵立体構築における細胞間相互作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 第119回日本外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞の性質や特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 1からわかるiPS細胞
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた腸管組織の作成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 第17回京大病院iPS細胞・再生医学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Non-cell autonomous regulation in pancreatic organogenesis, regeneration and cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiya Kawaguchi
  • 学会等名: CDB symposium 2017
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2017-03-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 膵臓の発生・再生・がんにおける細胞自律的・非自律的制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 第25回北摂四医師会 北摂糖尿病フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 膵臓の発生・再生・がんにおける細胞非自律的制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 東海医学会講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 膵臓の発生・再生・がんにおける細胞拳動制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: J-PALS Conference 2017
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた糖尿病治療法開発の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 第５回石川県１型糖尿病シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた立体的膵組織の作成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第51回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 多様性幹細胞を用いた糖尿病治療開発の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 変革する糖尿病治療2017 in Kyoto
  • 招待講演
• [学会発表] 膵臓の発生・再生・癌における細胞非自律的制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: Molecular Cardiovascular Metabolic Conference
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた新規糖尿病治療法開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 平成29年度AMED再生医療・研究交流会
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた糖尿病治療開発の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 患者さんにとって最適な糖尿病治療について考える会
  • 招待講演
• [学会発表] 膵臓の発生・再生・がんにおける細胞非自律的制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: "第55回日本糖尿病学会九州地方会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた立体的膵組織作成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 第17回日本先進糖尿病治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた糖尿病治療法開発の展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: ヤング公開スクール大阪’17
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた立体的膵組織の作成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口義弥
  • 学会等名: 第229回医学セミナー
  • 招待講演