CML幹細胞の未分化性を維持する幹細胞特異的Smad3リン酸化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26290038
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 広島大学 (2015-2016); 金沢大学 (2014)
• 研究代表者: 仲 一仁 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (70372688)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2014年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / CML幹細胞 / チロシンキナーゼ阻害剤抵抗性 / 再発 / Smad3 / p38 MAPK / マウスモデル / 非臨床試験 / がん幹細胞 / TGF-beta / チロシンキナーゼ阻害剤 / がん微小環境 / 癌 / CML / TGF-β / 微小環境

研究成果の概要

慢性骨髄性白血病(Chronic myelgenous leukemia; CML) 患者の生命予後はチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) の開発によって改善されたが，再発を克服するためCML幹細胞の治療が必要とされている．本研究ではCMLマウスモデルを用いてCML幹細胞の治療抵抗性メカニズムを解析した．その結果，幹細胞特異的なSmad3のSer208のリン酸化がCML幹細胞の自己複製能の維持に必須な役割を担うことを発見した．さらに，当該リン酸化はp38MAPKによって制御されており，CMLマウスモデルを用いた非臨床試験によってp38MAPK阻害剤を投与することで再発を軽減できることを証明した．

研究成果

• [国際共同研究] Seoul National University/カトリック大学校ソウル聖母病院(韓国)
• [国際共同研究] スタンフォード大学/メタボロン社(米国)
• [国際共同研究] CHA大学校/カトリック大学校ソウル聖母病院/梨花女子大学校(韓国)
• [国際共同研究] スタンフォード大学/メタボロン社(米国)
• [雑誌論文] The PI3K-Akt pathway controls IL-10-producing regulatory B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: MatsushitaT, Huu DL, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Naka K, Hirao A, Muramatsu M, Takehara K, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 21496-21509
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.12.1319
  • 査読あり
• [雑誌論文] New hope for chronic myelogenous leukemia patients: dasatinib offers better efficacy with shorter treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naka K., Ichinohe T.
  • 雑誌名: Stem Cell Investigation 巻: 3 ページ: 19-19
  • DOI: 10.21037/sci.2016.05.05
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel oral transforming growth factor-β signaling inhibitor EW-7197 eradicates CML-initiating cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Ishihara K, Jomen Y, Jin CH, Kim DH, Gu YK, Jeong ES, Li S, Krause DS, Kim DW, Bae E, Takihara Y, Hirao A, Oshima H, Oshima M, Ooshima A, Sheen YY, Kim SJ, Kim DK.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 2 ページ: 140-148
  • DOI: 10.1111/cas.12849
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptome sequencing of hematopoietic stem cells and chronic myelogenous leukemia stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kim J., Kim S.J., Naka K.
  • 雑誌名: Genomics Data. 巻: 7 ページ: 57-59
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2015.11.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dipeptide species regulate nutrient signalling essential for the maintenance of chronic myelogenous leukaemia stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Jomen Y, Ishihara K, Kim J, Ishimoto T, Bae E, Mohney R, Stirdivant SM, Oshima H, Oshima M, Kim DW, Nakauchi H, Takihara Y, Kato Y, Ooshima A, Kim SJ.
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 6 号: 1 ページ: 8039-8039
  • DOI: 10.1038/ncomms9039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Homozygous Deletions at 3p22, 5p14, 6q15, and 9p21 Result in Aberrant Expression of Tumor Suppressor Genes in Gastric Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lee B., Yoon K.Y., Lee S.H., Kang J.M., Kim J.I., Shim S.H., Kim H.-M., Song S.H., Naka K., Kim A.K., Yang H.-K., Kim S.J.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer. 巻: 54 号: 3 ページ: 142-155
  • DOI: 10.1002/gcc.22226
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] CML幹細胞の栄養メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第12回トランスレーショナルリサーチ (TR) ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-01-17
  • 招待講演
• [学会発表] Novel therapeutic strategy targeting TGF-β-Smad3 signaling in CML stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nutrient Supply Essential for the Maintenance of CML Stem Cells (Poster) (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, Yoshihiro Takihara, Yukio Kato, Hiromitsu Nakauchi, Akira Ooshima, and Seong-Jin Kim
  • 学会等名: 広島大学&テキサス大学MDアンダーソンがんセンター合同シンポジウム
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2016-07-22
  • 国際学会
• [学会発表] CML幹細胞をターゲットとする新しい治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 学会等名: 第3回次世代がんインフォマティクス研究会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2016-06-03
  • 招待講演
• [学会発表] Nutrient Supply Essential for the Maintenance of CML Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, Yoshihiro Takihara, Yukio Kato, Hiromitsu Nakauchi, Akira Ooshima, and Seong-Jin Kim
  • 学会等名: 第14回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 兵庫県南淡町
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Dipeptide species regulate nutrient signalling essential for the maintenance of chronic myelogenous leukaemia stem cells (Poster) (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, Akira Ooshima, Yukio Kato, Yoshihiro Takihara, and Seong-Jin Kim
  • 学会等名: Keystone Symposia, Stem Cells and Cancer
  • 発表場所: Breckenridge, CO, USA
  • 年月日: 2016-03-06
• [学会発表] CML幹細胞をターゲットとする新しい治療戦略 (ワークショップ) (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁, 瀧原義宏
  • 学会等名: 第38回分子生物学会年会
  • 発表場所: 兵庫県 神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞の抗がん剤抵抗性メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 学会等名: 第18回癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] CML幹細胞をターゲットとする新しい治療戦略 (ランチョンセミナー) (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県 金沢市
  • 年月日: 2015-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] TGFβ Signaling Inhibitor eradicates CML Stem Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, Kaori Ishihara, Yoshie Jomen
  • 学会等名: 平成26年度 新学術領域研究 「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」冬期公開シンポジウム
  • 発表場所: 一橋記念講堂（東京都，千代田区）
  • 年月日: 2015-01-26 – 2015-01-27
• [学会発表] TGFβ Signaling Inhibitor eradicates CML Stem Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, Kaori Ishihara, Yoshie Jomen
  • 学会等名: Fourth Joint International Symposium on TGF-beta and Cancer
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県，つくば市）
  • 年月日: 2015-01-12 – 2015-01-13
• [学会発表] Novel Therapeutic Strategy for Targeting CML stem cells (International Session) (2014)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県，横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] The Novel Oral TGFβ Signaling Inhibitor Targets Chronic Myeloid Leukemia Stem Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Naka, Dong-Hyun Kim, Shaoguang Li, Yhun Yhong Sheen, Akira Oshima, Seong-Jin Kim, and Dae-Kee Kim
  • 学会等名: Sixteen Annual John Goldman Conference on Chronic Myeloid Leukemia Biology and Therapy
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-08
• [図書] Regulation of the Bioavailability of TGF-β and TGF-β-Related Proteins (ISBN 978-1-621820-36-9) (2017)
  • 著者名/発表者名: Naka K., and Hirao A
  • 総ページ数: 25
  • 出版者: CSHL Press
• [図書] Methods and Protocols (ISBN 978-1-4939-4011-0) (2016)
  • 著者名/発表者名: Naka K., and Takihara Y
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: Springer
• [図書] 白血病学（上）最新の基礎，臨床研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 造血器腫瘍アトラス (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 血液内科, CML幹細胞を標的とする治療戦略の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 日本臨床 (特集がん幹細胞), がん幹細胞のTGF-βシグナル伝達 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] CML幹細胞を標的とした新しい治療戦略, がん分子標的治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仲 一仁
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルレビュー
• [備考] 金沢大学 がん進展制御研究所 がん幹細胞探索プロジェクト
  • URL: http://cancerstem55.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] 慢性骨髄性白血病治療剤 (2015)
  • 発明者名: 仲 一仁
  • 権利者名: 広島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-075195
  • 出願年月日: 2015-04-01
• [産業財産権] 慢性骨髄性白血病治療剤 (2015)
  • 発明者名: 仲 一仁, 定免由枝，石原薫理
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-020709
  • 出願年月日: 2015-02-04