がんに対する免疫賦活化抗体療法の確立

• 研究課題/領域番号: 26290059
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30182306)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2014年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: がん / 免疫 / 抗体療法 / キラーT細胞 / CD27 / CTLA-4 / PD-1 / VISTA / 免疫賦活化 / CD40 / CD137 / IFN / DR5 / Notch / RANKL / Tim-3

研究成果の概要

がん細胞に免疫原性細胞死を惹起する抗DR5抗体の効果を高め副作用を軽減する新たな手法を開発した。また、種々の白血病細胞に直接的に細胞死を誘導する新たな抗体を樹立した。さらに、がんに対する免疫応答を増強する経路（CD137, CD27, Notch2など）及び、逆に抑制する経路（CTLA-4, PD-1, TIM-3, VISTA, TIGITなど）を明らかにし、それらに対する活性化抗体あるいは阻害抗体を用いて、標準的な抗がん剤や放射線あるいはがん細胞を標的とした抗体療法によって惹起されるがんに対する免疫応答の新たな増強法を開発した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Queensland(Australia)
• [国際共同研究] Netherlands Cancer Institute/Leiden University(オランダ)
• [国際共同研究] University of Nottingham(英国)
• [国際共同研究] University of Miami(米国)
• [国際共同研究] Universite Libre de Bruxelles(Belgium)
• [国際共同研究] Institute of Experimental Immunology(Switzerland)
• [国際共同研究] University of Virginia/National Cancer Institute/Georgia Regents University(米国)
• [国際共同研究] Netherlands Cancer Institute(オランダ)
• [雑誌論文] Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 3 ページ: e0150496-e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
  • NAID: 120005838168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination anti-CTLA-4 and anti-RANKL in metastatic melanoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Smyth MJ, Yagita H, McArthur GA
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 34(12) 号: 12 ページ: e104-e106
  • DOI: 10.1200/jco.2013.51.3572
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD27 agonism plus PD-1 blockade recapitulates CD4+ T cell help in therapeutic anti-cancer vaccination. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ahrends T, Babala N, Xiao Y, Yagita H, van Eenennaam H, Borst J
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76(10) 号: 10 ページ: 2921-2931
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-3130
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SCIB2, an antibody DNA vaccine encoding NY-ESO-1 epitopes, induces potent antitumor immunity which is further enhaned by checkpoit blockade. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xue W, Metheringham RL, Brentville VA, Gunn B, Symonds P, Yagita H, Ramage JM, Durrant LG
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 5(6) 号: 6 ページ: e1169353-e1169353
  • DOI: 10.1080/2162402x.2016.1169353
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Concomitant targeting of programmed death-1 (PD-1) and CD137 improves the efficacy of radiotherapy in a mouse model of human BRAFV600-mutant melanoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kroon P, Gadiot J, Peeters M, Gasparini A, Deken MA, Yagita H, Verheij M, Borst J, Blank CU, Verbrugge I
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 65(6) 号: 6 ページ: 753-763
  • DOI: 10.1007/s00262-016-1843-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differential contribution of three immune checkpoint (VISTA,CTLA-4,PD-1) pathways to antitumor responses against squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ohno T, Nishii N, Harada K, Azuma M
  • 雑誌名: Oral Oncol 巻: 57 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2016.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic DC activation modulates the tumor microenvironment and shapes the long-lived tumor-specific memory mediated by CD8+ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Yamasaki S, Shinga J, Sato Y, Watanabe T, Ohara O, Kuzushima K, Yagita H, Komuro Y, Asakura M, Fujii S
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76(13) 号: 13 ページ: 3756-3766
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-3219
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-17A-producing CD30(+) Vδ1 T cells drive inflammation-induced cancer progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Nagai N, Tsunekawa N, Sato-Matsushita M, Yoshimoto T, Cua DJ, Iwakura Y, Yagita H, Okada F, Tahara H, Saiki I, Irimura T, Hayakawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 9 ページ: 1206-14
  • DOI: 10.1111/cas.13005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor eradication by cisplatin is sustained by CD80/86-mediated costimulation of CD8+ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Beyranvand Nejad E, van der Sluis TC, van Duikeren S, Yagita H, Janssen GM, van Veelen PA, Melief CJ, van der Burg SH, Arens R
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76(29) 号: 20 ページ: 6017-6029
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-0881
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Agonistic CD40 mAb-driven IL-12 reverses resistance to anti-PD1 in a T cell-rich tumor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ngiow SF, Young A, Blake SJ, Hill GR, Yagita H, Teng MW, Korman AJ, Smyth MJ
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76(21) 号: 21 ページ: 6266-6277
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-2141
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SCIB1, a huIgG1 antibody DNA vaccination, combined with PD-1 blockade induced efficient therapy of poorly immunogenic tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xue W, Brentville VA, Symonds P, Cook KW, Yagita H, Metheringham RL, Durrant LG
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(50) 号: 50 ページ: 83088-83100
  • DOI: 10.18632/oncotarget.13070
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Radiation-induced enhancement of antitumor T cell immunity by VEGF-targeted 4-1BB costimulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Schrand B, Verma B, Levay A, Patel S, Castro I, Benaduce AP, Brenneman R, Umland O, Yagita H, Gilboa E, Ishkanian AS
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 77(6) 号: 6 ページ: 1310-1321
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-2105
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Agonists of the TRAIL death receptor DR5 sensitize intestinal stem cells to chemotherapy-induced cell death and trigger gastrointestinal toxicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Finnberg, N. K., Gokare, P., Navaraj, A., Lang Luhs K. A., Cerniglia, G., Yagita, H., Takeda, K., Motoyama, N., and EL-Deiry, W. S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 号: 3 ページ: 700-712
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-2759
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Notch ligand DLL4 defines a capability of human dendritic cells in regulating Th1 and Th17 differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Meng L, Bai Z, He S, Mochizuki K, Purushe J, Sun H, Wang J, Yagita H, Mineishi S, Fung H, Yanik GA, Carcchio R, Fan X, Crisalli LM, Hexner EO, Reshef R, Zhang Y, Zhang Y
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 196 号: 3 ページ: 1070-1080
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501310
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD27 agonism plus PD-1 blockade recapitulates CD4+ T cell help in terapeutic anti-cancer vaccination. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ahrends T, Babala N, Xiao Y, Yagita H, van Eenennaam H, Borst J
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thymus-derived regulatory T cells restrain pro-inflammatory Th1 responses by downregulating CD70 on dendritic cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dhainaut M, Coquerelle C, Uzureau S, Denoeud J, Acolty V, Oldenhove G, Galuppo A, Sparwasser T, Tielemans K, Pays E, Yagita H, Borst J, Moser M
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 34 号: 10 ページ: 1336-1348
  • DOI: 10.15252/embj.201490312
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rational conbination of immunotherapies with clinical efficacy in mice with advanced cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bransi A, Camilo Salgado O, Beffinger M, Milo K, Silina K, Yagita H, Becher B, Knuth A, van den Broek M
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 3 号: 11 ページ: 1279-1288
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-15-0103-t
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunomodulatory effect of peritumorally administered interferon-beta on melanoma through tumor-associated macrophages. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki A, Fujimura T, Furudate S, Kambayashi Y, Yamauchi T, Yagita H, Aiba S
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD70 and IFN-1 selectively induce Eomesdermin or T-bet and synergize to promote CD8+ T-cell responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dong H, Franklin NA, Ritchea SB, Yagita H, Glennie MJ, Bullock TN
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 45 号: 12 ページ: 3289-3301
  • DOI: 10.1002/eji.201445291
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bortezomib improves adoptive T cell therapy by sensitizing cancer cells to FasL cytotoxicity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shanker A, Pellom ST, Dudimah DF, Thounaojam MC, de Kluiver RL, Brooks AD, Yagita H, McVicar DW, Murphy WJ, Longo DL, Sayers TJ
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 号: 24 ページ: 5260-5272
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-0794
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The PTEN pathway in Treg is a critical driver of the suppressive tumor microenvironment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sharma MD, Shinde R, McGaha TL, Huang L, Holmgaard RB, Wolchok JD, Mautino MR, Celis E, Sharpe AH, Francisco LM, Powell JD, Yagita H, Mellor AL, Blazar BR, Munn DH
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Notch controls the persistence of autoimmune memory CD4+ T cells by maintaining glucose uptake. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Y, Ishifune C, Tsukumo S, Hozumi K, Yagita H, Yasutomo K.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 21 号: 1 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1038/nm.3758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination immunotherapy with 4-1BB activation and PD-1 blockade enhances antitumor efficacy in a mouse model of subcutaneous tumor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, Yoshimura K, Kuramasu A, Watanabe Y, Ito H, Kondo T, Oga A, Ito H, Yoshino S, Hazama S, Tamada K, Yagita H, Oka M
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 129-136
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Voron T, Colussi O, Marcheteau E, Pernot S, Nizard M, Pointet A, Latreche S, Bergaya S, Benhamouda N, Tanchot C, Stockmann C, Combe P, Berger A, Zinzindohoue F, Yagita H, Tartour E, Taieb J, Terme M
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 212 号: 2 ページ: 139-148
  • DOI: 10.1084/jem.20140559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of PD-1/PD-L1 promotes adoptive T-cell immunotherapy in a tolerogenic environment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Blake SJ, Ching AL, Kenna TJ, Galea R, Large J, Yagita H, Steptoe RJ
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(3) 号: 3 ページ: e0119483-e0119483
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119483
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Piperine enhances the efficacy ofTRAIL-based therapy of triple-negative breast cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abdelhamad S, Yokoyama S, Refaat A, Ogura K, Yagita H, Awale S, Saiki I
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 34 ページ: 1893-1899
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ER stress regulates myeloid-derived suppressor cell fate through TRAIL-R-mediated apoptosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Condamine T, Kumar V, Ramachandran IR, Youn J, Celis E, Finnberg N, El-Deiry WS, Winograd R, Vonderheide RH, English NR, Knight SC, Yagita H, McCaffrey JC, Antonia S, Hockstein N, Witt R, Masters G, Bauer T, Gabrilovich DI
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 124 号: 6 ページ: 2626-2639
  • DOI: 10.1172/jci74056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 suppresses acute myeloid leukemia development through FLT3 repression (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Sakata-Yanagimoto M, Nishikii H, Miyake Y, Yokayama Y, Asabe Y, Kamada Y, Ueno M, Obara N, Suzukawa K, Hasegawa Y, Kitabayashi I, Uchida K, Hirao A, Yagita H, Kageyama R, Chiba S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 3 ページ: 576-585
  • DOI: 10.1038/leu.2014.281
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Non-apoptotic, non-necrotic novel cell death (anapocosis) of lymphoma cells induced by therapeutic mAbs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Yagita H
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Antigen delivery to tumoral macrophages leads to eradication of tumor resistant to immune checkpoint inhibitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muraoka D, Seo N, Harada N, Fujii K, Komuro M, Imoto S, Yamaguchi R, Miyano S, Yagita H, Akiyoshi K, Shiku H
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] A combination of anti-angiogenic and anti-lymphangiogenic therapies augments effects of an antitumor immunotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukita Y, Okazaki T, Yagita H, Ichinose M
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Anti-pan MHC mAb induce cell death for ex-vivo lymphoma cells by anapocosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Takamatsu H, Hasegawa H, Mizutani N, Yagita H, Hino O
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Augmented anti-cancer therapeutic effect using antibodies to multiple target molecules with immune checkpoint blockade. (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashima K, Tanaka M, Imaida T, Ueda S, Yagita H, Masuko T
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Combination immune checkpoint blockade with VISTA and CTLA-4 enhances anti-tumor responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ohno T, Bhingare AC, Yagita H, Harada K, Azuma M
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Cytolytic anti-pan HLA-class II mAb and anti-pan MHC class I mAb directly induces lymphoma cell death via large pore formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Yagita H, Ishii Y
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] VISTA and CTLA-4 combination blockade enhances multifunctionality of tumor infiltrating CD8+ T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ohno T, Bhingare AC, Yagita H, Harada K, Azuma M
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] The immunogenicity of antigen decides the tumoral inflammation and therapeutic efficacy of immune checkpoint blockades. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muraoka D, Seo N, Hayashi T, Harada N, Komura M, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Yagita H, Shiku H
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Effect of regulation of immune checkpoint molecules on ADCC with NK cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Terashima K, Imaida T, Abe S, Ueda S, Yagi H, Yagita H, Masuko T
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Commensal bacteria regulate thymic Aire expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Negishi N, Tsurui H, Nanno M, Yagita H, Okumura K, Miyake S, Habu S
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] The suppression of naive T cells requires cell-to-cell contact by TSST-1-induced anergic T cellls (2014)
  • 著者名/発表者名: Negishi N, Sato T, Kametani Y, Hori S, Yagita H, Okumura K, Habu S
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Anti-tumor effects of mAb against a new immune-checkpoint molecule VISTA/PD-1H (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ohno T, Zhang C, Yagita H, Harada K, Azuma M
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Anti-pan MHC class I and class II mAbs directly induce lymphoma cell death via large pore formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Yagita H, Ishii Y
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] TNFR2 signaling in the epithelia may be involved in the development of colitis-associated tumor (2014)
  • 著者名/発表者名: Watabe T, Nagaishi T, Suzuki M, Yamazaki M, Onizawa M, Jose N, Tokai A, Hosoya A, Totsuka M, Yagita H, Watanabe M
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Combination immunotherapy with 4-1BB mAb and PD-1 mAb enhances antitumor efficacy in mouse subcutaneous model (2014)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, Yoshimura K, Kuramasu A, Ito H, Oga A, Maeda N, Yoshino S, Hazama S, Tamada K, Yagita H, Oka M
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Therapeutic anti-pan HLA class II mAb induces the death of leukemia/lymphoma cells via large pore formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Mizutani N, Yagita H, Hino O
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Anti-tumor effects of mAb against a new immune-checkpoint molecule VISTA (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ohno T, Zhang C, Yagita H, Harada K, Azuma M
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27