肝臓組織構築制御における細胞品質管理機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26293012
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
• 研究分担者: 浅岡 洋一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (10436644)
• 連携研究者: 平山 順 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (90510363) ; 宮村 憲央 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (10725493)
• 研究協力者: 堅田 利明 東京大学, 大学院薬学研究科, 教授 ; 宮島 篤 東京大学, 大学分子細胞生物学研究所, 教授
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 肝臓 / シグナル / ストレス / 器官形成 / 障害 / モザイク解析 / Hippo / YAP / 細胞排除 / モデル生物 / メダカ / 肝発生 / 肝再生 / シグナル伝達 / Hippoシグナル / 品質管理 / PDZ結合ドメイン / 細胞増殖 / 細胞分化

研究成果の概要

老化や形質転換あるいは損傷した細胞は、組織の機能を損ない、腫瘍形成に至る。しかしながら、この品質管理がどのように制御されているかはほとんど不明である。本研究で我々は、マウス肝臓におけるモザイク解析を行うことで、Hippo経路の不活性化によって誘導されるYAP活性化が、障害を受けた肝細胞を選択的に排除することを見出した。これら障害肝細胞は、毛細血管である類洞へ移動し、細胞死を経て、クッパー細胞によって貪食される。この過程には、細胞移動を制御するCDC42やRacの活性化が関与する。このように、YAPはストレスセンサーとして機能し、障害細胞の排除を誘導し、組織や器官の恒常性を維持する。

研究成果

• [国際共同研究] IMBA(オーストリア)
• [雑誌論文] The mevalonate pathway regulates primitive streak formation via protein farnesylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamoto-Uchida Y, Yu R, Miyamura N, Arima N, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Yoshida S, Hosoya T, Nawa M, Kasama T, Asaoka Y, Alois RW, Elling U, Penninger JM, Nishina S, Azuma N, Nishina H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 37697-37697
  • DOI: 10.1038/srep37697
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MDCK cells expressing constitutively active Yes-associated protein (YAP) undergo apical extrusion depending on neighboring cell status. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiba, T., Ishihara, E., Miyamura, N., Narumi, R., Kajita, M., Fujita, Y., Suzuki, A., Ogawa, Y. and *Nishina, H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 28383-28383
  • DOI: 10.1038/srep28383
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SLC7 family transporters control the establishment of left-right asymmetry during organogenesis in medaka by activating mTOR signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Asaoka Y, Nagai Y, Namae M, Furutani-Seiki M, Nishina H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 474 号: 1 ページ: 146-153
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.04.087
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetically Encoded Fluorescent Probe for Imaging Apoptosis in Vivo with Spontaneous GFP Complementation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nasu, Yoichi Asaoka, Misako Namae, Hiroshi Nishina, Hideaki Yoshimura and Takeaki Ozawa
  • 雑誌名: Anal Chem 巻: 88 号: 1 ページ: 838-844
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.5b03367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Validation of the chemical compound library screening for TAZ inhibitors by use of green fluorescence protein-fused TAZ. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Maruyama J, Kawano S, Iwasa H, Nakagawa K, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Nishina H, Hata Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - 号: 6 ページ: 791-802
  • DOI: 10.1111/cas.12936
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of anti-cancer drug sensitivity through the regulation of mitochondrial activity by adenylate kinase 4. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Terai S, Takami T, Yamamoto N, Yamasaki T, Matsumoto T, Yamaguchi K, Owada Y, Nishina H, Noma T, Sakaida I.
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res. 巻: - 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1186/s13046-016-0322-2
  • NAID: 120006937642
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysregulated YAP1/TAZ and TGF signaling mediate hepatocarcinogenesis in Mob1a/1b-deficient mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishio, M., Sugimachi, K., Goto, H., Wang, J., Morikawa, T., Miyachi, Y., Takano, Y., Hikasa, H., Itoh, T., Suzuki, S.O., Kurihara, H., Aishima, S., Leask, A., Sasaki, T., Nakano, T., Nishina, H., Nishikawa, Y., Sekido, Y., Nakao, K., Shin-ya, K., Mimori, K. and Suzuki, A.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 113 号: 1 ページ: 71-80
  • DOI: 10.1073/pnas.1517188113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Modified Murine Embryonic Stem Cell Test for Evaluating the Teratogenic Effects of Drugs on Early Embryogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Ruoxing Yu, Norio Miyamura, Yoshimi Okamoto-Uchida, Norie Arima, Mari Ishigami-Yuasa, Hiroyuki Kagechika and Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 12 ページ: e0145286-e0145286
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0145286
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape (2015)
  • 著者名/発表者名: Sean Porazinski, Huijia Wang, Yoichi Asaoka, Martin Behrndt, Tatsuo Miyamoto, Hitoshi Morita, Shoji Hata et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 印刷中 号: 7551 ページ: 217-221
  • DOI: 10.1038/nature14215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Hippo pathway controls a switch between retinal progenitor cell proliferation and photoreceptor cell differentiation in zebrafish (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Asaoka, Shoji Hata, Misako Namae, Makoto Furutani-Seiki and Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 5 ページ: e97365-e97365
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097365
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The PDZ-binding motif of Yes-associated protein is required for its co-activation of TEAD-mediated CTGF transcription and oncogenic cell transforming activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimomura T, Miyamura N, H ata S, Miura R, Hirayama J, N ishina H
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communi cations 巻: 443 号: 3 ページ: 917-923
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening with a Novel Cell-Based Assay for TAZ Activators Identifies a Compound That Enhances Myogenesis in C2C12 Cells and Facilitates Muscle Repair in a Muscle Injury Model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang, Z. Y.; Nakagawa, K.; Sarkar, A.; Maruyama, J.; Iwasa, H.; Bao, Y. J.; Ishigami-Yuasa, M.; Ito, S.; Kagechika, H.; Hata, S.; Nishina, H.; Abe, S.; Kitagawa, M.; Hata, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 9 ページ: 1607-1621
  • DOI: 10.1128/mcb.01346-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of autotaxin, a lysophosphatidic acid-producing enzyme, enhances cardia bifida induced by hypo-sphingosine-1-phosphate signaling in zebrafish embryo (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakanaga K, Hama K, Kano K, Sato T, Yukiura H, Inoue A, Saigusa D, Tokuyama H, Tomioka Y, Nishina H, Kawahara A, Aoki J
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 155 号: 4 ページ: 235
  • DOI: 10.1093/jb/mvt114
  • NAID: 40020035029
  • URL: https://localhost/en/publications/b7d7d20f-6155-409d-855d-7e898a95c90c
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Status and prospects of liver cirrhosis treatment by using bone marrow-derived cells and mesenchymal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terai S, Takami T, Yamamoto N, Fujisawa K, Ishikawa T, Urata Y, Tanimoto H, Iwamoto T, Mizunaga Y, Matsuda T, Oono T, Marumoto M, Burganova G, Fernando Quintanilha L, Hidaka I, Marumoto Y, Saeki I, Uchida K, Yamasaki T, Tani K, Taura Y, Fujii Y, Nishina H, Okita K, Sakaida I.
  • 雑誌名: Tissue Eng Part B Rev 巻: 20(3) 号: 3 ページ: 206-210
  • DOI: 10.1089/ten.teb.2013.0527
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 器官形成におけるHippo-YAPシグナル伝達経路の役割-幹細胞・前駆細胞の分化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第89回日本生化学大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 器官の３D構築とサイズの制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第7回Molecular Cardiovascular Conference
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-02
  • 招待講演
• [学会発表] メダカに学ぶ再生医療の基礎 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第15回公開市民講座
  • 発表場所: 東京都文京区
  • 招待講演
• [学会発表] ３D器官構築を制御するHippo-YAPシグナル伝達経路 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 9th: Metabolic Research Cutting Edge
  • 発表場所: 第一三共本社（東京）
  • 年月日: 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] 脊椎動物3D器官形成を制御するHippo-YAPシグナル伝達経路 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 日本Cell Death学会
  • 発表場所: 大阪大学（大阪）
  • 年月日: 2015-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] The Hippo pathway controls a switch between retinal progenitor cell proliferation and photoreceptor cell differentiation in zebrafish (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: 2015 Keystone Symposia The Hippo Pathway: Signaling, Development and Disease
  • 発表場所: New Mexico（米国）
  • 年月日: 2015-05-17
  • 国際学会
• [学会発表] がん原遺伝子産物YAP依存的肝細胞消失を誘導する新規マウスモデルの確立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 成体マウス肝臓においてモザイク状のHippoシグナル伝達系破綻は細胞排除を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都、国際会議場
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 器官サイズを制御する転写共役因子YAPの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第23回日本Cell Death学会
  • 発表場所: 東京、東京医科歯科大学M&Dタワー
  • 年月日: 2014-07-18 – 2014-07-19
  • 招待講演
• [図書] 発生・器官形成、がん悪性化に関わるHippoシグナル-創薬標的として高まるYAP/TAZへの期待 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 総ページ数: 133
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 「異常な細胞の除去を誘導する新たな仕組みの解明に成功」 ― がんの予防的治療法の開発に期待 ―
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20160621_2.pdf
• [備考] 発生初期の器官形成の鍵となる組織の分化に必要な代謝経路の解明
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20161124.pdf
• [備考] 東京医科歯科大学難治疾患研究所 発生再生生物学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/index.html