血管と免疫のクロストークによる敗血症発症機構の解明と治療薬開発への応用

• 研究課題/領域番号: 26293014
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡田 欣晃 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (50444500)
• 研究分担者: 土井 健史 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00211409)
• 連携研究者: 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (20359839) ; 黒田 悦史 大阪大学, 免疫学フロンティアセンター, 特任准教授 (10299604)
• 研究協力者: Aird William Harvard Medical School, 教授
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: Robo4 / 敗血症 / 血管内皮細胞 / 炎症 / 単球 / インターロイキン6 / 治療薬 / 低分子化合物 / スクリーニング系 / HDAC阻害剤 / 免疫細胞 / 炎症性サイトカイン / シグナル伝達系

研究成果の概要

敗血症は病原体感染などに起因する全身性急性炎症疾患であり、世界で年間800万人が死亡する驚異的疾患である。現在治療には、病原体や免疫系を標的とする治療薬が用いられているが、その効果は限定的であり新規治療薬開発が望まれている。そこで我々は敗血症治療の新標的として血管に着目し、血管特異的な受容体Robo4の機能の解析を行った。その結果、Robo4が血管内皮細胞と免疫細胞からの炎症性サイトカイン産生を制御するメカニズムが解明されるとともに、Robo4発現抑制が敗血症治療の新戦略となる可能性を見出した。また、本戦略での新規治療薬開発のためのスクリーニング系の構築にも成功した。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
• [雑誌論文] Tumor Necrosis Factor α Induces the Expression of the Endothelial Cell-Specific Receptor Roundabout4 through the Nuclear Factor-κB Pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Maekawa N, Kashio T, Izawa K, Ishiba R, Shirakura K, Ishimoto K, Hino N, Aird WC, Doi T, Okada Y.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 4 ページ: 504-509
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00938
  • NAID: 130005530067
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adenovirus vector-based incorporation of a photo-cross-linkable amino acid into proteins in human primary cells and cancerous cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kita A, Hino N, Higashi S, Hirota K, Narumi R, Adachi J, Takafuji K, Ishimoto K, Okada Y, Sakamoto K, Tomonaga T, Takashima S, Mizuguchi H, Doi T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 36946-36946
  • DOI: 10.1038/srep36946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety evaluation of claudin-4-targeted antitumor therapy using a human and mouse cross-reactive monoclonal antibody. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Kawahigashi Y, Hata T, Li X, Watari A, Tada M, Ishii-Watabe A, Okada Y, Doi T, Fukasawa M, Kuniyasu H, Yagi K, Kondoh M
  • 雑誌名: Pharmacol Res Perspect 巻: 4 号: 5
  • DOI: 10.1002/prp2.266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and characterization of a human-mouse chimeric antibody against the extracellular domain of claudin-1 for cancer therapy using a mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Tada M, Iida M, Nagase S, Hata T, Watari A, Okada Y, Doi T, Fukasawa M, Yagi K, Kondoh M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 477(1) 号: 1 ページ: 91-95
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.06.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitination of Lysine 867 of the Human SETDB1 Protein Upregulates Its Histone H3 Lysine 9 (H3K9) Methyltransferase Activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto K, Kawamata N, Uchihara Y, Okubo M, Fujimoto R, Gotoh E, Kakinouchi K, Mizohata E, Hino N, Okada Y, Mochizuki Y, Tanaka T, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Inoue T, Tachibana K, Doi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: e0165766-e0165766
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165766
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of the Robo4 receptor in endothelial cells is regulated by two AP-1 protein complexes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Naruse H, Tanaka T, Funahashi N, Regan ER, Yamakawa K, Hino N, Ishimoto K, Doi T, Aird WC.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 467(4) 号: 4 ページ: 987-991
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.10.029
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 血管内皮細胞特異的にRobo4遺伝子が発現するメカニズムの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada Y
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 134 号: 7 ページ: 817-821
  • DOI: 10.1248/yakushi.13-00258
  • NAID: 130004756442
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2014-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial cell-specific expression of roundabout 4 is regulated by differential DNA methylation of the proximal promoter (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada, Y., Funahashi, N., Tanaka, T., Nishiyama, Y., Yuan, L., Shirakura, K., Turjman, A. S., Kano, Y., Naruse, H., Suzuki, A., Sakai, M., Zhixia, J., Kitajima, K., Ishimoto, K., Hino, N., Kondoh, M., Mukai, Y., Nakagawa, S., Garcia-Cardena, G., Aird, W. C., Doi, T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 巻: 34 号: 7 ページ: 1531-1538
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303818
  • 査読あり
• [学会発表] TNF-αはNF-κB経路を介して血管内皮細胞特異的受容体Robo4の発現を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 前河直樹, 田中亨, 樫尾泰斗, William C. Aird, 岡田欣晃, 土井健史
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
  • 発表場所: 東北大学（宮城）
  • 国際学会
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的なRobo4プロモーターのDNAメチル化パターン形成機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中亨
  • 学会等名: 第三回日本血管生物医学会若手研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫）
• [学会発表] 炎症時の血管透過性を制御するRobo4細胞内シグナルの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白倉圭佑
  • 学会等名: 第三回日本血管生物医学会若手研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫）
• [学会発表] Novel anti-sepsis strategy targeting the endothelial cell-specific receptor Robo4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Okada, Keisuke Shirakura, Kiichiro Yano, Naoya Shigesada, Yu Fukushima, Ryosuke Ishiba, Taito Kashio, William C. Aird, Takefumi Doi
  • 学会等名: 第2 回春期特別日本血管生物医学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学微生物病研究所（大阪府）
  • 年月日: 2016-06-03
• [学会発表] Claudin を標的とした創薬基盤技術の開発～claudin-4 を標的としたがん治療戦略の有効性及び安全性の評価～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田 基, 橋本洋佑, 川東祐美, 畑 智幸, 渡利彰浩, 近藤昌夫, 岡田欣晃，多田 稔, 石井明子, 深澤征義, 土井健史, 八木清仁
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: 横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] Tricellular tight junction を標的とした新規バリア制御技術、angubindin-1 の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本浩樹, 井口大輔, 早石知浩, Susanne M. KRUG, Michael FROMM, 渡利彰浩, 岡田欣晃, 竹田浩之, 永浜政博, 土井健史, 澤崎達也, 近藤昌夫, 八木清仁
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: 横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 第二回血管生物医学会若手研究会 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃
  • 学会等名: Robo4発現抑制分子を用いた新規敗血症治療戦略の可能性
  • 発表場所: 東北大学（宮城県）
  • 年月日: 2016-03-05
• [学会発表] 第二回血管生物医学会若手研究会 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白倉圭佑
  • 学会等名: Robo4強制発現が炎症下の血管透過性制御に与える影響について
  • 発表場所: 東北大学（宮城県）
  • 年月日: 2016-03-05
• [学会発表] Novel anti-sepsis strategy targeting the endothelial cell-specific receptor Robo4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Okada, Keisuke Shirakura, Kiichiro Yano, Naoya Shigesada, Yu Fukushima, Ryosuke Ishiba, Taito Kashio, William C. Aird, Takefumi Doi
  • 学会等名: 第２回春期特別日本血管生物医学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学（大阪）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Robo4が炎症時の血管透過性を制御するメカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白倉圭佑, William Aird, 岡田欣晃, 土井健史
  • 学会等名: 第17回 Pharmaco-Hematology シンポジウム
  • 発表場所: 帝京大学（東京）
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的Robo4発現が生み出されるメカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中亨, 岡村麻紀, 川端健二, 岡田欣晃, 土井健史
  • 学会等名: 第17回 Pharmaco-Hematology シンポジウム
  • 発表場所: 帝京大学（東京）
• [学会発表] 炎症下の血管透過性制御におけるRobo4の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡田 欣晃
  • 学会等名: Kansai Vascular Biology Meeting 2016
  • 発表場所: ホテルグランビア大阪（大阪）
  • 招待講演
• [学会発表] 3.Roundabout4 suppresses TNFα-induced vascular hyperpermeability via TRAF7 (2016)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Shirakura, Toru Tanaka, William C. Aird, Takefumi Doi, Yoshiaki Okada
  • 学会等名: 19th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: ボストン（アメリカ）
  • 国際学会
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体を標的とする新規全身性炎症治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 重定 直弥、真鍋 詩織、山本 奈那、William Aird、岡田 欣晃、土井 健史
  • 学会等名: 第１４回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉大学亥鼻キャンパス(千葉県)
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] Robo4プロモーターの血管内皮細胞特異的なDNAメチル化パターン形成に寄与する因子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中亨、間庭佑典、岡田淳雅、川端健二、Aird WC、岡田欣晃、土井健史
  • 学会等名: 第９回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター一橋講堂（東京都）
  • 年月日: 2015-05-25
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的な遺伝子発現とDNAメチル化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃、William Aird、土井健史
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫）
  • 年月日: 2015-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4の敗血症治療標的としての可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃
  • 学会等名: 日本血管生物医学会若手研究会
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-02-06
• [学会発表] Robo4 発現抑制による炎症抑制機構の解析と敗血症治療薬開発への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 真鍋詩織、山本奈那、Aird WC、岡田欣晃、土井健史
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都薬科大学（京都）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4 の血管透過性制御における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内沙織、白倉圭佑、William C Aird、岡田欣晃、土井健史
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都薬科大学（京都）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] Roles of Endothelial cell specific receptor, Robo4 in inflammatory response (2014)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Shirakura, Miki Sakai, Yu Fukushima, Shiori Manabe, William C. Aird, Yoshiaki Okada, Takefumi Doi
  • 学会等名: 第8回SKOシンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学銀杏会館（大阪）
  • 年月日: 2014-06-10
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4 の炎症応答における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 白倉圭佑、酒井美貴、福島 優、真鍋詩織、William Aird、岡田欣晃、土井健史
  • 学会等名: 第15回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 名古屋市立大学大学院薬学研究科（愛知）
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] DNA methylation of the proximal promoter regulates endothelial cell-specific Robo4 gene expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Okada, Nobuaki Funahashi, Yuji Nishiyama, Toru Tanaka, Keisuke Shirakura, Yusuke Maniwa, William C. Aird, Takefumi Doi
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: みやこめっせ（京都）
  • 年月日: 2014-04-14
• [備考] 大阪大学薬学研究科生命情報解析学分野ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b018/
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科生命情報解析学分野ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b018/
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/index.cgi
• [産業財産権] Claudin 5抗体、及びその抗体を含有する医薬品 (2016)
  • 発明者名: 岡田欣晃, 近藤昌夫, ほか
  • 権利者名: 大阪大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-12-07