癌的機能獲得型p53変異を有する転移性癌細胞の放射線抵抗性機序の解明

• 研究課題/領域番号: 26293057
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 佐邊 壽孝 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40187282)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2014年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 放射線抵抗性 / Arf6 / TP53 / AMAP1 / β1 integrin / メバロン酸代謝活性 / ミトコンドリア / 酸化的リン酸化 / 変異p53 / 癌放射線抵抗性 / Arf6経路 / 代謝 / 微小管 / 細胞内器官配置 / 活性酸素 / Ａｒｆ6 / 細胞内配置

研究成果の概要

癌の放射線抵抗性は様々であるが、多くは癌細胞自身の性質に由来する。私達は低分子量Gタンパク質 Arf6を中心とする癌悪性度進展経路を発見したが、本経路は放射線抵抗性の主経路であることを見いだした。
本研究では、Arf6経路に起因する放射線抵抗性の分子的詳細と、その基盤となる癌遺伝子変異を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Arf6 and its ZEB1-EPB41L5 mesenchymal axis are required for both mesenchymal- and amoeboid-type invasion of cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Handa H, Hashimoto A, Hashimoto S, Sabe, H.
  • 雑誌名: Small GTPases 巻: － 号: 5 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1080/21541248.2016.1249043
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of the mesenchymal protein EPB41L5 correlates with poor prognosis of head and neck squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y, Sato H, Oikawa T, Onodera Y, Nam JM, Hashimoto A, Fukunaga K, Hatanaka KC, Hatanaka Y, Matsuno Y, Fukuda S, Sabe H.
  • 雑誌名: Cell Comm. Signal. 巻: 14 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1186/s12964-016-0151-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acquired platinum resistance involves epithelial-to-mesenchymal transition through ubiquitin ligase FBXO32 dysregulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kosaka T, Miyazaki Y, Mikami S, Niwa N, Otsuka Y, Minamishima YA, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Sabe H, Okada Y, Uhlen P, Suematsu M, Oya M
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 1 号: 18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.83654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ZEB1 induces EPB41L5 in the cancer mesenchymal program that drives ARF6-based invasion, metastasis, and drug resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Sabe H.
  • 雑誌名: Oncogenesis. 巻: 5 号: 9 ページ: e259-e259
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.60
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Rho guanine nucleotide exchange factor ARHGEF5 promotes tumor malignancy via epithelial-mesenchymal transition (2016)
  • 著者名/発表者名: Komiya Y, Onodera Y, Kuroiwa M, Nomimura S, Kubo Y, Nam JM, Kajiwara K, Nada S, Oneyama C, Sabe H, Okada M.
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 5 号: 9 ページ: e258-e258
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.59
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] P53- and mevalonate pathway-driven malignancies require Arf6 for metastasis and drug resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, A., Oikawa, T., Hashimoto, S., Sugino, H., Yoshikawa, A., Otsuka, Y., Handa, H., Onodera, Y., Nam, J.M., Oneyama, C., Okada, M., Fukuda M. and Sabe, H.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 213 号: 1 ページ: 81-95
  • DOI: 10.1083/jcb.201510002
  • NAID: 120005763128
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, S,. Mikami, S., Sugino, H., Yoshikawa, A., Hashimoto, A., Onodera, Y., Furukawa, S., Handa, H., Oikawa, T., Okada, Y., Oya, M. and Sabe, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 10656-10656
  • DOI: 10.1038/ncomms10656
  • NAID: 120005743066
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AMAP1 as a negative-feedback regulator of nuclear factor-κB under inflammatory conditions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tien, D.N., Kishihata, M., Yoshikawa, A., Hashimoto, A., Sabe, H., Nishi, E., Kamei, K., Arai, H., Kita, T., Kimura, T., Yokode, M. and Ashida, N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 5094-5094
  • DOI: 10.1038/srep05094
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] がん細胞における小胞輸送経路を介したミトコンドリア分布制御と活性酸素お よび放射線への耐性 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Hiroki Shirato, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • 発表場所: ＪＭＳアステールプラザ（広島市）
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] p53 antagonizes EZH2 function to maintain epithelial integrity (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oikawa, Yutaro Otsuka, Yasuhito Onodera, Haruka Handa, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Yutaka Suzuki, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Tumor responsiveness to mevalonate pathway inhibitors require overexpression of the Arf6 pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Tsukasa Oikawa, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Yasuhito Onodera, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 癌的代謝亢進によるミトコンドリア空間配置：転移性癌の治療抵抗性について (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第11回Basic Research Urology Seminar(BURS)
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル千歳（千歳市）
  • 年月日: 2016-08-27
  • 招待講演
• [学会発表] Malignant phenotype mediated by metabolism, transport and compartmentalization (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Onodera, Mina Bissell, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] Arf6 is a core driver of mesenchymal invasion and metastasis, and therapeutic resistance of different types of cancers under RTK and GPCR signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, and Yasuhito Onodera
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] Arf6-AMAP1 pathway drives mesenchymal metastasis and drug resistance of cancers under RTK and GPCR signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe
  • 学会等名: OOTR第12回年次学会
  • 発表場所: ウエスティン都ホテル京都（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-03-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] p53 warrants epithelial gene expressions through epigenetic regulation (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oikawa, Yasuhito Onodera, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Yutaka Suzuki and Hisataka Sabe
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Arf6-AMAP1 pathway confers radioresistance via regulation of ROS in breast cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Tsukasa Oikawa, Hiroki Shirato, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-06
• [学会発表] Grb2 promotes cancer invasive activities via EGF-induced GEP100-Arf6 pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshi Menju, Naoto Imamura, Shinya Neri, Hiroyuki Cho, Takao Nakanishi, Kei Shikuma, Terumasa Sowa, Makoto Sonobe, Hisataka Sabe, Stephan M Feller, Hiroshi Date
  • 学会等名: 第１８回欧州癌学会、第４０回欧州癌治療学会 共催
  • 発表場所: Messe Wien Exhibition & Congress Center（ウィーン・オーストリア）
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] ZEB1-EPB4.1L5 axis drives mesenchymal-type invasion and metastasis of primary breast cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Haruka Handa, Yutaro Otsuka, Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera, Tsukasa Oikawa and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都・江戸川区）
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] Different genome statuses in breast cancer and renal cancer generate the Arf6-based mesenchymal machinery critical for metastasis and poor survival (2014)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Haruka Handa, Yutaro Otsuka, Tsukasa Oikawa, Shuji Mikami, Mototsugu Oya
  • 学会等名: The 4th Global Cancer Genomics Consortium Symposium
  • 発表場所: 芝蘭会館（京都市）
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] p53 recalls epithelial memory in mammary cancer cells with mesenchymal phenotypes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oikawa, Yasuhito Onodera, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Analysis of molecular mechanism involved in invasiveness of (2014)
  • 著者名/発表者名: Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera, Hisataka Sabe, Hiroki Shirato
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] EZH2 generates Arf6-based mesenchymal invasion machinery (2014)
  • 著者名/発表者名: shigeru Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ari Hashimoto, Ayumu
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] TP53 alterations generate Arf6-based mesenchymal invasion pathway that is activated by RTKs and TGFβ1 in breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Tsukasa Oikawa, Yasuhito Onodera, Haruka Handa, Yutaro Otsuka, Kosuke Iwami, Hiroki Sato, Chitose Oneyama, Masato Okada, Satoshi Fukuda, Mitsunori Fukuda, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Robust redox homeostasis mediated by Arf6-AMAP1 pathway confers resistance to ionizing radiation in breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Tsukasa Oikawa, Hiroki Shirato and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] EZH2 overexpression generates Arf6-based mesenchymal invasion machinery that is activated by LPA and central to poor prognosis of renal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ari Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Tsukasa Oikawa, Haruka Handa, Mototsugu Oya, Shuji Mikami, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: Mechanisms & Models of Cancer
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory(USA)
  • 年月日: 2014-08-12 – 2014-08-16
• [図書] ArfGAPs: not only for the termination. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Haruka Handa, Masanao Yoshino, Yutaro Otsuka, and Hisataka Sabe.
  • 総ページ数: 22
  • 出版者: Springer
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院 生化学講座分子生物学教室ホームページ
  • URL: http://g21001.med.hokudai.ac.jp/
• [備考] 北海道大学大学院医学研究科 生化学講座分子生物学分野ホームページ
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~g21001/
• [備考] 北海道大学大学院医学研究科生化学講座分子生物学分野ホームページ
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~g21001/
• [産業財産権] 腎癌の再発リスクの予測に用いるための診断薬及びキット、並びに予測方法 (2015)
  • 発明者名: 佐邊壽孝、平野聡、古川聖太郎
  • 権利者名: 佐邊壽孝、平野聡、古川聖太郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-12-17