表皮の増殖・分化異常がもたらす疾患制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26293071
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 深見 希代子 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40181242)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: リン脂質代謝 / 炎症性皮膚疾患 / 皮膚バリア / リン脂質代謝酵素 / 表皮バリア機能 / 細胞増殖分化機構 / バリア機能 / ホスフォリパーゼC / リン脂質 / 増殖・分化 / がん / 表皮

研究成果の概要

表皮特異的PLCδ1遺伝子欠損マウス、3次元ヒト人工皮膚モデル系を用いて、PLCδ1発現抑制が分化抑制とバリア機能の低下を誘導する事を明らかにした。その分子機構として、フィラグリンのプロセシング異常や表皮顆粒層のバリアに重要なタイトジャンクションの形成異常を見出した。タイトジャンクションを構成するZO-1の発現低下、Rhoの不活性化、p38MAPキナーゼの活性化等の異常が生じ、これが表皮バリア機能不全をもたらすことが判明した。また実際の乾癬やアトピー性皮膚炎の患者皮膚でのPLCδ1発現が顕著に低下していることが判明し、こうした疾患とリン脂質代謝酵素PLCδ1の関連性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Phospholipase Cδ1 regulates p38 MAPK activity and skin barrier integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kanemaru, Yoshikazu Nakamura, Kengo Totoki, Takatsugu Fukuyama, Madoka Shoji, Hisae Kaneko, Kanako Shiratori, Atsuko Yoneda, Takafumi Inoue, Yoichiro Iwakura, Kenji Kabashima, Kiyoko Fukami
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: in press 号: 6 ページ: 1079-1090
  • DOI: 10.1038/cdd.2017.56
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PNPLA1 has a crucial role in skin barrier function by directing acylceramide biosynthesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Anjo T, Kaneko A, Senoo Y, Shibata A, Takama H, Yokoyama K, Nishito Y, Ono T, Taya C, Muramatsu K, Fukami K, Muñoz-Garcia A, Brash A, Ikeda K, Arita M, Akiyama M, Murakami M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 14609-14609
  • DOI: 10.1038/ncomms14609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation and physiological functions of mammalian phospholipase C (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nakamura, Kiyoko Fukami
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 161 ページ: 315-321
  • DOI: 10.1093/jb/mvw094
  • NAID: 40021219752
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ZIC5 drives melanoma aggressiveness by PDGFD-mediated activation of FAK and STAT3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Reiko Satow, Tomomi Nakamura, Chiaki Kato, Miku Endo, Mana Tamura, Ryosuke Batori, Shiori Tomura, Yumi Murayama, Kiyoko Fukami
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 77 号: 2 ページ: 366-377
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-0991
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phospholipase C δ1 in macrophages negatively regulates TLR4-induced proinflammatory cytokine production and Fcγ receptor-mediated phagocytosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Kudo, K., Uchida, T., Sawada, M., Nakamura, Y., Yoneda, A., and Fukami K.
  • 雑誌名: Adv. Biol. Regul. 巻: S2212-4926(15)30022-1 ページ: 68-79
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2015.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Obesity exacerbates imiquimod-induced psoriasis-like epidermal hyperplasia and interleukin 17 and interleukin 22 production in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru, K., Matsuyuki, A., Nakamura, Y., and Fukami, K.
  • 雑誌名: Exp. Dermatol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 436-442
  • DOI: 10.1111/exd.12691
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phospholipase C δ1 in macrophages negatively regulates TLR4-induced proinflammatory cytokine production and Fcγ receptor-mediated phagocytosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kudo, K., Uchida, T., Sawada, M., Nakamura, Y., Yoneda, A., and Fukami K.
  • 雑誌名: Adv Biol Regul. 巻: 15
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] H3K4/H3K9me3 Bivalent Chromatin Domains Targeted by Lineage-Specific DNA Methylation Pauses Adipocyte Differentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, Y., Nakaki, R., Inagaki, T., Yoshida, A., Kano, Y., Kimura, H., Tanaka, T., Tsutsumi, S., Nakao, M., Doi, T., Fukami, K., Osborne, TF., Kodama, T., Aburatani, H., Sakai, J.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 60 号: 4 ページ: 584-596
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.10.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The FBXL10/KDM2B Scaffolding Protein Associates with Novel Polycomb Repressive Complex-1 to Regulate Adipogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki T, Iwasaki S, Matsumura Y, Kawamura T, Tanaka T, Abe Y, Yamasaki A, Tsurutani Y, Yoshida A, Chikaoka Y, Nakamura K, Magoori K, Nakaki R, Osborne TF, Fukami K, Aburatani H, Kodama T, Sakai J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 7 ページ: 4163-77
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.626929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acute chromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Rozqie R, Matsumura Y, Kawamura T, Nakaki R, Tsurutani Y, Tanimura-Inagaki K, Shiono A, Magoori K, Nakamura K, Ogi S, Kajimura S, Kimura H, Tanaka T, Fukami K, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Inagaki T, Sakai J.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/ncomms8052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Obesity exacerbates imiquimod-induced psoriasis-like epidermal hyperplasia and interleukin 17 and interleukin 22 production in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kanemaru, Ayano Matsuyuki, Yoshikazu Nakamura, Kiyoko Fukami
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phospholipase C-β1 and β4 contribute to non-genetic cell-to-cell variability in histamine-induced calcium signals in HeLa cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishida S, Matsu-Ura T, Fukami K, Michikawa T, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 1 ページ: e86410-e86410
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Saracatinib impairs the peritoneal dissemination of diffuse-type gastric carcinoma cells resistant to Met and FGFR inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Takanashi M, Yoshida N, Ito Y, Kamata R, Fukami K, Yanagihara K, Sakai R.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 5 ページ: 528-536
  • DOI: 10.1111/cas.12387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous Loss of Phospholipase Cδ1 and Phospholipase Cδ3 Causes Cardiomyocyte Apoptosis and Cardiomyopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Y Nakamura, K Kanemaru, et al.
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 5 号: 5 ページ: 140-147
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C delta 1 induces E-cadherin expression and suppresses malignancy in colorectal cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Reiko Satow, Tamaki Hirano, Ryosuke Batori, Tomomi Nakamura, Yumi Murayama, and Kiyoko Fukami
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 111 号: 37 ページ: 13505-13510
  • DOI: 10.1073/pnas.1405374111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Loss of epidermal PLCd1 sebaceous gland hyperplasia and sparse hair (2016)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Fukuyama, Chiho Toyoda, Yoshikazu Nakamura, Kiyoko Fukami.
  • 学会等名: 第41回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-12-12
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌分泌物がケラチノサイトのバリアおよび炎症関連遺伝子に与える影響の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 庄司麻土香、十時謙伍、中村由和、中南秀将、中瀬恵亮、野口雅久、深見希代子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Phospholipase C δ1 regulates epidermal barrier formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y., Kanemaru K., Fukami K.
  • 学会等名: 57th International Conference on the Biosciene of Lipids
  • 発表場所: France
  • 年月日: 2016-09-05
  • 国際学会
• [学会発表] PLC delta1 regulates autophagy in colorectal cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Simozawa, Reiko Satow, Kiyoko Fukami.
  • 学会等名: The 9th Korea-Japan Conference on Cellular Signalling for Young Scientists
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2016-07-21
  • 国際学会
• [学会発表] BRAF 変異メラノーマ細胞に対する Vemurafenib 処理がエクソソームへの CD63 のソーティングに与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 工藤光野、兵頭拓弥、崎山大輝、米田敦子、深見希代子
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] ホスホリパーゼCγ1は正常な皮脂腺形成に必要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 福山尭嗣、豊田千穂、Suh Pann-Ghill、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] ケラチノサイトの細胞内Ca2+濃度上昇、表皮バリア形成におけるホスホリパーゼCd1の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 十時謙伍、金丸佳織、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] Loss of phospholipase Cd1 impairs Epidermal barrier and skin inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyoko Fukami
  • 学会等名: The 2nd special international symposium on Phospholipid-related signaling in physiology and pathology.
  • 発表場所: 韓国
  • 年月日: 2015-12-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ホスホリパーゼCδ１欠損による刺激性接触皮膚炎抑制機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白鳥可奈子、小倉嵩寛、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第88回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] メラノーマの増悪を促進する遺伝子の同定と機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤礼子、深見希代子
  • 学会等名: 第７４回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] マクロファージにおけるホスホリパーゼCδ１の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 工藤光野、内田崇史、澤田麻優、米田敦子、深見希代子
  • 学会等名: 第６７回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] ホスホリパーゼCδ１はケラチノサイトにおけるフィラグリン分解酵素の発現に必要である (2015)
  • 著者名/発表者名: 六笠千愛、庄司麻土香、金丸佳織、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第６７回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] ホスホリパーゼCdeltalの減少はp38MAPKの過剰活性化を介し表皮バリア機能を低下させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村由和、金丸佳織、深見希代子
  • 学会等名: 第５７回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] Phospholipase C delta 1 induces E-cadherin expression and suppresses malignancy in colorectal cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Reiko, Satow., Tamaki, Hirano,, Ryosuke, Batori., Tomomi, Nakamura., Yumi, Murayama., Kiyoko, Fukami.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-11
• [学会発表] Phospholipase C δ1 is required for epidermal barrier formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu, Nakamura., Kaori, Kanemaru., Kiyoko, Fukami
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-11
• [学会発表] Loss of phospholipase C δ1 impairs keratinocyte differentiation and epidermal barrier (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaori, Kanemaru., Yoshikazu, Nakamura., Kiyoko, Fukami
  • 学会等名: 第39回研究皮膚科学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-12-12
• [学会発表] PLC delta 1 はEカドヘリンの発現を促進し大腸癌の悪性化を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村智美、佐藤礼子、深見希代子
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] ケラチノサイトにおけるホスホリパーゼCδ1の減少は炎症性サイトカインの発現を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 小倉崇寛、金丸佳織、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] ホスホリパーゼCδ1の欠損は炎症性皮膚疾患を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 10.金丸佳織、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] カルシウム動態制御情報伝達系は様々な生理機能に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 深見希代子
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] Phospholipase C Delta 1 Induces E-cadherin Expression and Suppresses Malignancy in Colorectal Cancer Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤礼子、深見希代子
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] E-カドヘリンの発現制御を介したがん細胞の運動性・浸潤性阻害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 深見希代子
  • 学会等名: CBIセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] フィブロネクチンマトリックス形成における δ型ホスホリパーゼCの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 米田敦子、鈴木沙知、土屋夏希、深見希代子
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-06-11
• [図書] 遺伝子工学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深見希代子
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 広川書店
• [図書] モデル動物利用マニュアル-脂質代謝異常と関連疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村由和、深見希代子
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [図書] なぜ “あぶら”の異常が病気を引き起こすのか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村由和、金丸佳織、深見希代子
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Phospholipases in Health and Disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukami, K., Nakamura, Y
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Phospholipases in Health and Disease
• [図書] 表皮におけるイノシトールリン脂質代謝の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金丸佳織、中村由和、深見希代子
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 生化学
• [図書] モデル動物利用マニュアル-脂質代謝異常と関連疾患.下巻 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村由和、深見希代子
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: エルアイシー
• [図書] 脂質疾患学～脂質研究から疾患制御へ (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村由和, 金丸佳織, 深見希代子
  • 出版者: 羊土社
• [図書] ホスホリパーゼC (PLC)による恒常性維持機構とその破綻がもたらす疾病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 深見希代子、中村由和
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [備考] 東京薬科大学生命科学部ゲノム病態医科学研究室HP
  • URL: http://toyaku-ls-genome.com/
• [産業財産権] 腫瘍細胞の悪性化抑制剤及び抗腫瘍剤 (2016)
  • 発明者名: 深見希代子, 佐藤礼子
  • 権利者名: 深見希代子, 佐藤礼子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-04-22
  • 外国
• [産業財産権] 腫瘍細胞の悪性化抑制剤及び抗腫瘍剤 (2015)
  • 発明者名: 深見希代子、佐藤礼子
  • 権利者名: 深見希代子、佐藤礼子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-093980
  • 出願年月日: 2015-05-01