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アストロサイト異常に着目した遺伝性・孤発性ALSの病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 26293208
研究種目

基盤研究(B)

配分区分一部基金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関名古屋大学

研究代表者

山中 宏二  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)

研究分担者 小峯 起  名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (00456211)
高橋 英機  国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 支援ユニットリーダー (40446521)
三澤 日出巳  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80219617)
内匠 透  国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (00222092)
連携研究者 錫村 明生  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50196896)
竹内 英之  横浜市立大学, 医学部, 准教授 (30362213)
高橋 良輔  京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)
山下 博史  京都大学, 医学研究科, 講師 (60402913)
研究協力者 遠藤 史人  名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教
渡邊 征爾  名古屋大学, 環境医学研究所, 助教
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円)
2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2015年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
キーワード神経変性疾患 / アストロサイト / ALS
研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスを用いて、グリア細胞の一種であるアストロサイトの異常に着目して研究を行った。ALS患者・マウスのアストロサイトでは、サイトカインTGF-β1が異常に増加し、グリア細胞による神経保護環境を阻害することにより、病態を加速していることが判明した。TGF-β1の阻害剤投与により、ALSマウスの生存期間が延長したことから、TGF-β1はALSの治療標的として有望であると考えられた。また、ALSマウスの病巣では異常に活性化したアストロサイトが見られ、その除去機構として、自然免疫分子であるTRIFが関与するアポトーシスが関与していることを見出した。

報告書

(5件)
  • 2017 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (46件)

すべて 2018 2017 2016 2015 2014 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 5件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 10件、 謝辞記載あり 8件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 5件、 招待講演 14件) 図書 (1件) 備考 (8件)

  • [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [国際共同研究] スタンフォード大学/カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国)

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes2018

    • 著者名/発表者名
      Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
    • 雑誌名

      Cell Death & Differentiation

      巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2130-2146

    • DOI

      10.1038/s41418-018-0098-3

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The multi-dimensional roles of astrocytes in ALS2018

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Koji、Komine Okiru
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 126 ページ: 31-38

    • DOI

      10.1016/j.neures.2017.09.011

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TDP-43 accelerates age-dependent degeneration of interneurons2017

    • 著者名/発表者名
      Tsuiji Hitomi、Inoue Ikuyo、Takeuchi Mari、Furuya Asako、Yamakage Yuko、Watanabe Seiji、Koike Masato、Hattori Mitsuharu、Yamanaka Koji
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 号: 1 ページ: 14972-14972

    • DOI

      10.1038/s41598-017-14966-w

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dissociation of blood-brain barrier disruption and disease manifestation in an aquaporin-4-deficient mouse model of amyotrophic lateral sclerosis2017

    • 著者名/発表者名
      Watanabe-Matsumoto Saori et al.
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: in press ページ: 48-57

    • DOI

      10.1016/j.neures.2017.11.001

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immunochemical characterization on pathological oligomers of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis2017

    • 著者名/発表者名
      Eiichi Tokuda, Itsuki Anzai, Takao Nomura, Keisuke Toichi, Masahiko Watanabe, Shinji Ohara, Seiji Watanabe, Koji Yamanaka, Yuta Morisaki, Hidemi Misawa, and Yoshiaki Furukawa
    • 雑誌名

      Molecular Neurodegeneration

      巻: 12 号: 1 ページ: 2-2

    • DOI

      10.1186/s13024-016-0145-9

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Mitochondria-associated membrane collapse is a common pathomechanism in SIGMAR1- and SOD1-linked ALS.2016

    • 著者名/発表者名
      Watanabe S, Ilieva H, Tamada H, Nomura H, Komine O, Endo F, Jin S, Mancias P, Kiyama H, *Yamanaka K.
    • 雑誌名

      EMBO Molecular Medicine

      巻: 8 号: 12 ページ: 1421-1437

    • DOI

      10.15252/emmm.201606403

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Selective expression of osteopontin in ALS-resistant motor neurons is a critical determinant of late phase neurodegeneration mediated by matrix metalloproteinase-9.2016

    • 著者名/発表者名
      Morisaki Y, Niikura M, Watanabe M, Onishi K, Tanabe S, Moriwaki Y, Okuda T, Ohara S, Murayama S, Takao M, Uchida S, Yamanaka K, *Misawa H.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 6 号: 1 ページ: 27354-27354

    • DOI

      10.1038/srep27354

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neuroinflammation in motor neuron disease.2016

    • 著者名/発表者名
      Endo F, Komine O, Yamanaka K.
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Neuroimmunology

      巻: 7 号: 2 ページ: 126-138

    • DOI

      10.1111/cen3.12309

    • NAID

      120005672307

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons.2016

    • 著者名/発表者名
      Lasiene J, Komine O, Fujimori-Tonou N, Powers B, Endo F, Watanabe S, Shijie J, Ravits J, Horner P, Misawa H, Yamanaka K
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica Communications

      巻: 4 号: 1 ページ: 15-15

    • DOI

      10.1186/s40478-016-0286-7

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Neuroinflammation in Alzheimer’s disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Heneka MT et al.
    • 雑誌名

      Lancet Neurology

      巻: 14 号: 4 ページ: 388-405

    • DOI

      10.1016/s1474-4422(15)70016-5

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Mahogunin ring finger 1 confers cytoprotection against mutant SOD1 aggresomes and is defective in an ALS mouse model.2015

    • 著者名/発表者名
      Chhangani D, Endo F, Amanullah A, Upadhyay A, Watanabe S, Mishra R, Yamanaka K, Mishra A
    • 雑誌名

      Neurobiology of Disease

      巻: 86 ページ: 16-16

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2015.11.017

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Astrocyte-Derived TGF-β1 Accelerates Disease Progression in ALS Mice by Interfering with the Neuroprotective Functions of Microglia and T Cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Endo F, Komine O, Fujimori-Tonou N, Katsuno M, Jin S, Watanabe S, Sobue G, Dezawa M, Wyss-Coray T, Yamanaka K
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 11 号: 4 ページ: 592-604

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.03.053

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] SIRT1 overexpression ameliorates a mouse model of SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis via HSF1/HSP70i chaperone system.2014

    • 著者名/発表者名
      Watanabe S, Ageta-Ishihara N, Nagatsu S, Takao K, Komine O, Endo F, Miyakawa T, Misawa H, Takahashi R, Kinoshita M, Yamanaka K.
    • 雑誌名

      Mol Brain

      巻: 7 号: 1 ページ: 62-62

    • DOI

      10.1186/s13041-014-0062-1

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Cystatin C protects neuronal cells against mutant copper-zinc superoxide dismutase-mediated toxicity.2014

    • 著者名/発表者名
      WATANABE Seiji, HAYAKAWA Tomoyo, Wakasugi Keisuke, YAMANAKA Koji
    • 雑誌名

      Cell Death & Disease

      巻: 5 号: 10 ページ: e1497-e1497

    • DOI

      10.1038/cddis.2014.459

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] ALSにおける細胞群特異性病態と治療への展開2017

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      第39回日本生物学的精神医学会, 第47回日本神経精神薬理学会合同年会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるグリア細胞・神経炎症の役割2017

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      千里ライフサイエンスセミナー,神経変性疾患の最前線(グリア細胞と神経疾患)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫学的視点からみた神経変性疾患の分子病態2017

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      第29回日本神経免疫学会学術集会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 運動神経変性におけるグリア細胞・神経炎症の役割2017

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)ワークショップ
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Innate immune adaptor TRIF slows disease progression of ALS mice by eliminating aberrantly activated astrocytes.2017

    • 著者名/発表者名
      Komine O, Yamashita H. Fujimori-Tonou N, Uematsu S, Akira S, Yamanaka K.
    • 学会等名
      28th International symposium on ALS/MND
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Astrocyte-derived extracellular vesicles contribute to the propagation of pathogenic protein in ALS.2017

    • 著者名/発表者名
      Endo F, Yamanaka K
    • 学会等名
      28th international Symposium on ALS/MND
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked ALS mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons.2016

    • 著者名/発表者名
      Komine O, Lasiene J, Fujimori-Tonou N, Powers B, Endo F, Watanabe S, Jin S, Ravits J, Horner P, Misawa H, Yamanaka K.
    • 学会等名
      The 27th International Symposium on ALS/MND
    • 発表場所
      ダブリン
    • 年月日
      2016-12-07
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Active role of neuroinflammation in motor neuron disease.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Koji
    • 学会等名
      The 2nd IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism: International Frontiers in Homeostatic Regulation Research,
    • 発表場所
      群馬
    • 年月日
      2016-11-10
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Dysregulation of TGF-β signaling facilitates motor neurodegeneration of ALS mice.2016

    • 著者名/発表者名
      遠藤史人、山中宏二
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-07-20
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] グリア細胞からみた神経変性疾患2016

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-07-20
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Dysregulation of neuronal TGF-β signaling contributes to neurodegeneration in mutant SOD1 mice.2016

    • 著者名/発表者名
      遠藤史人、宮﨑 朗、山中宏二
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2016-05-18
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Astrocyte-derived TGF-β1 accelerates disease progression in ALS mice by interfering with neuroprotective functions of microglia and T cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Endo Fumito, et al.
    • 学会等名
      26th International Symposium on ALS/MND
    • 発表場所
      オーランド、米国
    • 年月日
      2015-12-11
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] グリア細胞からみた運動神経変性機序2015

    • 著者名/発表者名
      山中 宏二
    • 学会等名
      第34回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      青森
    • 年月日
      2015-10-03
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The active roles of glial cells in motor neuron disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Koji
    • 学会等名
      The10th Annual GEO-PD (Genetic Epidemiology of Parkinson’s Disease)
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-10-02
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] The role of astrocyte-derived TGF-β in motor neuron disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Koji
    • 学会等名
      25th International Society for Neurochemistry Biennial Meeting, symposium
    • 発表場所
      ケアンズ、豪州
    • 年月日
      2015-08-23
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Pathomechanisms and therapeutic directions common to motor neuron diseases.2015

    • 著者名/発表者名
      山中 宏二
    • 学会等名
      第56回日本神経学会学術大会 シンポジウム
    • 発表場所
      新潟
    • 年月日
      2015-05-22
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ALS mice by interfering with neuroprotective functions of microglia and T cells2014

    • 著者名/発表者名
      Fumito Endo et al.
    • 学会等名
      25th International symposium on ALS/MND
    • 発表場所
      ブリュッセル(ベルギー)
    • 年月日
      2014-12-06 – 2014-12-08
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Astrocyte-derived TGF-β1 accelerates disease progression in ALS mice by interfering with neuroprotective functions of microglia and T cells2014

    • 著者名/発表者名
      Fumito Endo et al.
    • 学会等名
      9th Brain Research Conference-Neuroprotection
    • 発表場所
      ワシントンD.C.(米国)
    • 年月日
      2014-11-13 – 2014-11-14
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経変性疾患ALSにおける自然免疫機構の役割2014

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2014-09-11 – 2014-09-13
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症における神経炎症2014

    • 著者名/発表者名
      遠藤史人、山中宏二
    • 学会等名
      第55回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡)
    • 年月日
      2014-05-24
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症における細胞群特異的病態の解明2014

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      第55回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡)
    • 年月日
      2014-05-23
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] 遺伝子医学MOOK26 脳内環境ー維持機構と破綻がもたらす疾患研究2014

    • 著者名/発表者名
      小峯起、山中宏二
    • 出版者
      メディカルドゥ
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/byoutai_shinkei.html

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所 病態神経科学分野HP

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 山中宏二 研究室(名古屋大学環境医学研究所病態神経科学分野)

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学 環境医学研究所

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [備考] 山中宏二研究室 名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 名古屋大学プレスリリース:神経難病 ALS の進行にグリア細胞由来の TGF-β1 が関与

    • URL

      http://www.nagoya-u.ac.jp/about-nu/public-relations/researchinfo/upload_images/20150417_riem.pdf

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] ALS Research Forum (April 24, 2015)

    • URL

      http://www.alsresearchforum.org/in-als-astrocyte-tgf-1-pulls-rug-from-under-motor-neurons/

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 山中宏二研究室 名古屋大学環境医学研究所 病態神経科学分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

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公開日: 2014-04-04   更新日: 2019-03-29  

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