ゲノム解析に基づく性成熟疾患・性分化疾患の発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 26293224
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 深見 真紀 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (40265872)
• 研究分担者: 小島 祥敬 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60305539)
• 研究協力者: 五十嵐 麻希 国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 研究員 (10623035)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2014年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 遺伝子 / 内分泌 / 疾患 / 性分化 / ゲノム / 生殖 / 内分泌学 / 生殖内分泌

研究成果の概要

臨床検体の網羅的ゲノム解析によって、ヒト性成熟疾患・性分化疾患の新たな発症メカニズムを解明することを目的として研究を行った。
代表的成果は下記のとおりである。(i) ゴナドトロピン欠損症や非症候性尿道下裂における既知遺伝子変異の寄与の程度、および、既知遺伝子変異異常症の新たな臨床スペクトラムを明確とした。(ii) 正常月経周期を認める女性において新規男性ホルモン産生経路が男性ホルモンの供給源として機能していることを明確とした。(iii) NR5A1遺伝子変異が遺伝的女性における精巣形成を招くことを初めて明らかとした。(iv) NR0B1変異が、思春期早発症の原因となることを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] A novel C-terminal truncating NR5A1 mutation in dizygotic twins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori A, Zukeran H, Igarashi M, Toguchi S, Toubaru Y, Inoue T, Katoh-Fukui Y, Fukami M.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 17008-17008
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Xp22.31 Microdeletion due to Microhomology-Mediated Break-Induced Replication in a Boy with Contiguous Gene Deletion Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Shima H, Kamimura M, Kanno J, Suzuki E, Ishiguro A, Narumi S, Kure S, Fujiwara I, Fukami M
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res. 巻: 151 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1159/000458469
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identical NR5A1 Missense Mutations in Two Unrelated 46,XX Individuals with Testicular Tissues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Fukami M et al.
  • 雑誌名: Hum Mutat. 巻: 38 号: 1 ページ: 39-42
  • DOI: 10.1002/humu.23116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NR0B1 Frameshift Mutation in a Boy with Idiopathic Central Precocious Puberty. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Fukami M et al.
  • 雑誌名: Sex Dev. 巻: 10 ページ: 205-209
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endocrinopathies in a Boy with Cryptic Copy-number Variations on 4q, 7q, and Xp (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuno M, Ogata T, Nakabayashi K, Urakami T, Fukami M, Nagasaki K.
  • 雑誌名: Hum Genome Variat 巻: 未定
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Copy-Number Variations of the Azoospermia Factor Region or SRY Are Not Associated with the Risk of Hypospadias (2016)
  • 著者名/発表者名: Kon M, Saito K, Mitsui T, Miyado M, Igarashi M, Moriya K, Nonomura K, Shinohara N, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 未定
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiple Androgen Biosynthesis Pathways Are Operating in Women with Polycystic Ovary Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Matsuzaki T, Iwasa T, Miyado M, Saito H, Hasegawa T, Homma K, Inoue E, Kubota T, Irahara M, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 158 ページ: 31-37
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.02.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Loss-of-Function SOX10 Mutation in a Patient with Kallmann Syndrome, Hearing Loss, and Iris Hypopigmentation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Izumi Y, Chiba Y, Horikawa R, Matsubara Y, Tanaka M, Ogata T, Fukami M, Naiki Y.
  • 雑誌名: Hormone Research in Paediatrics 巻: 84 号: 3 ページ: 212-216
  • DOI: 10.1159/000436965
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of Skeletal Dysplasia in Patients with Missense Mutations and Upstream Deletion of SOX9. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katoh-Fukui Y, Igarashi M, Nagasaki K, Horikawa R, Nagai T, Tsuchiya T, Suzuki E, Miyado M, Hata K, Nakabayashi K, Hayashi K, Matsubara Y, Baba T, Morohashi K, Igarashi A, Ogata T, Takada S, and Fukami M
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 3 号: 6 ページ: 550-557
  • DOI: 10.1002/mgg3.165
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular basis of non-syndromic hypospadias: Systematic mutation screening and genome-wide copy-number analysis of 62 patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kon M, Suzu ki E, Dung VC, Hasegawa Y, Mitsui T, Muroya K, Ueoka K, Igarashi N, Nagasaki K, Oto Y, Hamajima T, Yoshino K, Igarashi M, Kato-Fukui Y, Nakabayashi K, Hayashi K, Hata K, Matsubara Y, Moriya K, Ogata T, Nonomura K, Fukami M
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 30(3) 号: 3 ページ: 499-506
  • DOI: 10.1093/humrep/deu364
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypogonadotropic hypogonadism in a female patient previously diagnosed as having Waardenburg syndrome due to a SOX10 mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Musha I, Suzuki E, Iso M, Jinno T, Horikawa R, Amemiya S, Ogata T, Fukami M, Ohtake A
  • 雑誌名: ENDOCRINE 巻: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Copy-number variations in Y chromosomal azoospermia factor regions identified by multiplex ligation-dependent probe amplification (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Miyado M, Kobori Y, Tanaka Y, Ishikawa H, Yoshida A, Katsumi M, Saito H, Kubota T, Okada H, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60(3) 号: 3 ページ: 127-31
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Splice Site Mutation in MAMLD1 in a Patient with Hypospadias (2015)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Wada Y, Kojima Y, Miyado M, Nakamura M, Muroya K, Mizuno K, Hayashi Y, Nonomura K, Kohri K, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SOX3 Overdosage Permits Normal Sex Development in Females with Random X Inactivation (2015)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Mikami H, Katsumi M, Miyado M, Izumi Y, Ogata T, Fukami M.
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Microhomology-Mediated Microduplication in the Y Chromosomal Azoospermia Factor a (AZFa) Region in a Male with Mild Asthenozoospermia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsumi M, Ishikawa H, Tanaka Y, Saito K, Kobori Y, Okada H, Saito H, Nakabayashi K, Matsubara Y, Ogata T, Fukami M, Miyado M
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res 巻: 3 号: 4 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1159/000377649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide copy number analysis and systematic mutation screening in 58 patients with hypogonadotropic hypogonadism (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Suzuki E, Kanzaki S, Yatsuga S, Kinjo S, Igarashi M, Maruyama T, Sano S, Horikawa R, Sato N, Nakabayashi K, Hata K, Umezawa A, Ogata T, Yoshimura Y, Fukami M
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 102(4) 号: 4 ページ: 1130-1136
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.06.017
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Identical NR5A1 Missense Mutations in Two Unrelated 46,XX Individuals with Testicular Tissues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Takasawa K, Hakoda A, Kanno J, Takada S, Miyado M, Tajima T, Sekido R, Ogata T, Kashimada K, Fukami M.
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] NR0B1 Frameshift Mutation in a Boy with Precocious Puberty and Normal Adrenal Function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Yatsuga S, Nakamura A, Sano S, Sasaki T, Katsumata N, Suzuki E, Ogata T, Narumi S, Fukami M.
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] X chromosomal deletion due to microhomology-mediated break-induced replication in a boy with Xp22.3 contiguous gene deletion syndrome: Implications for novel genomic defects leading to Kallmann Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Shima H, Kamimura M, Kanno J, Fujiwara I, Suzuki E, Narumi S, Ishiguro A, Fukami M.
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] 性分化疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第49回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] 難聴と虹彩色素脱出を伴うKallmann症候群患者におけるSOX10機能喪失変異の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木江莉奈、泉陽子、千葉悠太、堀川玲子、内木康博、緒方勤、深見真紀
  • 学会等名: 第49回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 性分化疾患の遺伝子診断と遺伝カウンセリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第68回福井臨床遺伝研究会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2015-07-27
  • 招待講演
• [学会発表] 性分化疾患の遺伝子診断 (2015)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト性分化疾患の網羅的遺伝子変異解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐麻希、今雅史、泉陽子、福井由宇子、鈴木江莉奈、和田友香、宮戸真美、緒方勤、深見真紀
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] FGFR1 変異が同定された裂手裂足症に低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を伴う3例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大高幸之助、矢ケ崎英晃、三好達也、長谷川行洋、長谷川奉延、三好秀明、渥美達也、瀬尾美鈴、佐藤直子、深見真紀、緒方勤
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Systematic mutation analysis of patients with disorders of sex development (2015)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Izumi Y, Kon M, Kato-Fukui Y, Suzuki E, Wada Y, Miyado M, Ogata T, Fukami M
  • 学会等名: Seventh international symposium in the biology of vertebrate sex determination
  • 発表場所: Hawai
  • 年月日: 2015-04-15
  • 国際学会
• [学会発表] 先天性疾患の遺伝子診断 (2014)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 船堀
  • 年月日: 2014-11-22
  • 招待講演
• [備考] 研究開発法人国立成育医療研究センター
  • URL: https://www.ncchd.go.jp/
• [備考] 研究開発法人国立成育医療研究センター分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/
• [備考] 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
  • URL: http://www.ncchd.go.jp/
• [備考] 国立成育医療研究センター
  • URL: http://www.ncchd.go.jp/
• [備考] 国立成育医療研究センター分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/