悪性がん特異的な酸素ホメオスタシス制御機構の解明と放射線治療効果増強への展開

• 研究課題/領域番号: 26293276
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 浩 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (80362531)
• 研究分担者: 吉村 通央 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40597936) ; 小林 稔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40644894)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2016年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2015年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 放射線治療 / がん / 治療抵抗性 / 酸素恒常性 / エネルギー代謝 / HIF-1 / 低酸素 / 微小環境 / 放射線治療抵抗性 / 低酸素応答

研究成果の概要

遺伝学的スクリーニングを通してIDH3、UCHL1、LY6Eを新規HIF-1活性化因子として同定した。IDH3がHIF-1を活性化した場合、腫瘍血管新生が亢進した。UCHL1が過剰発現した場合には、HIF-1αの脱ユビキチン化を介して、がんの遠隔転移能が誘導された。LY6Eが過剰発現するとHIF-1α遺伝子の転写が亢進し、血管新生が誘導された。IDH3、UCHL1、LY6Eの腫瘍内発現量が高い場合、がん患者の生命予後が不良であることが確認された。UCHL1-HIF-1経路が活性化すると、ペントースリン酸回路依存的に細胞内GSHレベルが増加し、がん細胞が放射線抵抗性を獲得することが分かった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford/Imperial College London(英国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1 promotes chemoresistance of lung cancer by inducing carbonic anhydrase IX espression (2017)
  • 著者名/発表者名: Sowa T, Menju T, Chen-Yoshikawa TF, Takahashi K, Nishikawa S, Nakanishi T, Shikuma K, Motoyama H, Hijiya K, Aoyama A, Sato T, Sonobe M, Harada H, Date H
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 6 号: 1 ページ: 288-297
  • DOI: 10.1002/cam4.991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cigarette smoke reversibly activates hypoxia-inducible factor 1 in a reactive oxygen species-dependent manner (2016)
  • 著者名/発表者名: Daijo H, Hoshino Y, Kai S, Suzuki K, Nishi K, Matsuo Y, Harada H, Hirota K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 34424-34424
  • DOI: 10.1038/srep34424
  • NAID: 120005850269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LY6E: a conductor of malignant tumor growth through modulation of the PTEN/PI3K/Akt/HIF-1 axis (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada H et al.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(40) 号: 40 ページ: 65837-65848
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11670
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] VHL-deficient renal cancer cells gain resistance to mitochondria-activating apoptosis inducers by activating AKT through the IGF1R-PI3K pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi R, Harada H, Hirota K
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 37 号: 10 ページ: 13295-13306
  • DOI: 10.1007/s13277-016-5260-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potent anti-tutor effects of EGFR-targeted hybrid peptide on mice bearing liver metastases (2016)
  • 著者名/発表者名: Gaowa A, Horibe T, Kohno M, Harada H, Hiraoka M, Kawakami K
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 33 号: 1 ページ: 87-95
  • DOI: 10.1007/s10585-015-9760-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1-mediated characteristic features of cancer cells for tumor radiaresistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: *Harada H.
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 印刷中 号: S1 ページ: 99-99
  • DOI: 10.1093/jrr/rrw012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of Tumor-associated Stroma and Its Relationship with Tumor Hypoxia Using Dynamic Contrast-enhanced CT and 18F Misonidazole PET in Murine Tumor Models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koyasu, S., Tsuji, Y., Harada, H., Nakamoto, Y., Nobashi, T., Kimura, H., Sano, K., Koizumi, K., Hamaji, M., Togashi, K.
  • 雑誌名: Radiology. 巻: 278 号: 3 ページ: 734-41
  • DOI: 10.1148/radiol.2015150416
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K9me3 facilitates hypoxia-induced p53-dependent apoptosis through repression of APAK. (2016)
  • 著者名/発表者名: Olcina MM, Leszczynska K, Senra JM, Isa N, Harada H, Hammond EM.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 35 号: 6 ページ: 793-799
  • DOI: 10.1038/onc.2015.134
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PLK1 blockade enhances therapeutic effects of radiation by inducing cell cycle arrest at the mitotic phase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Yoshimura M, Kobayashi M, Morinibu A, Itasaka S, Hiraoka M, *Harada H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 15666-15666
  • DOI: 10.1038/srep15666
  • NAID: 120005753886
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel method to visually determine the intracellular pH of xenografted tumor in vivo by utilizing fluorescent protein as an indicator. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Tanaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 464 号: 4 ページ: 1151-1156
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Midazolam inhibits the hypoxia-induced up-regulation of erythropoietin in the central nervous system (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama, T., Tanaka, T., Tatsumi, K., Daijo, H., Kai, S., Harada, H. and Fukuda, K.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 761 ページ: 189-198
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.05.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] UCHL1 provides diagnostic and antimetastatic strategies due to its deubiquitinating effect on HIF-1alpha (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Zeng L, YeomCJ, Zhu Y, Morinibu A, Shinoyam K, Kobayashi M, Hirota K, Itasaka S, Yoshimura M, Tanimoto K, Sowa T, Menju T, Sonobe M, Kakeya H, Toi M, Date H, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms7153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K9me3 facilitates hypoxia-induced p53-dependent apoptosis through repression of APAK. (2015)
  • 著者名/発表者名: Olcina MM, Leszczynska K, Senra JM, Isa N, Harada H, Hammond EM.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Biocompatible Polysaccharide Analogues and Their Application to In Vivo Optical Tumor Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki K, Kimura A, Inoue T, Matsuoka H, Harada H, Hiraoka M, Ohe K.
  • 雑誌名: Bull Chem Soc Jpn. 巻: in press
  • NAID: 130005075674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant IDH3α expression promotes malignant tumor growth by inducing HIF-1-mediated metabolic reprogramming and angiogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T,Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: epub 号: 36 ページ: 4758-4766
  • DOI: 10.1038/onc.2014.411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Near-infraredfluorescence imaging of cancer mediated by tumor hypoxia and HIF1α/OATPs signaling axis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wu JB, Shao C, Li X, Shi C, Li Q, Hu P, Chen YT, Dou X, Sahu D, Li W, Harada H, Zhang Y, Wang R, Zhau HE, Chung LW.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 号: 28 ページ: 8175-8185
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.05.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sonication-Induced Formation of Size-Controlled Self-Assemblies of Amphiphilic Janus-Type Polymers as Optical Tumor-Imaging Agents (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Miki, H. Hashimoto, T. Inoue, H. Matsuoka, H. Harada, M. Hiraoka, K. Ohe
  • 雑誌名: Small 巻: 10 号: 15 ページ: 3119-3130
  • DOI: 10.1002/smll.201400358
  • NAID: 120005657907
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plastic induction of CD133AC133-positive cells in the microenvironment of glioblastoma spheroid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Tani T, Bando S, Kubota N, Fujii Y, Hatano O, Harada H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 45 号: 2 ページ: 581-586
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2483
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1-mediated metabolic reprogramming reduces ROS levels and facilitates the metastatic colonization of cancers in lungs. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1. Zhao T, Zhu Y, Morinibu A, Kobayashi M, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4.3793 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/srep03793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of hybrid peptide with biodegradable gelatin hydrogel for controlled release and enhancement of anti-tumor activity in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gaowa A,（他7名）
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 176 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.12.021
  • 査読あり
• [学会発表] IDH3-HIF-1経路によるがん細胞の糖代謝リプログラミング (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会 第12回トランスレーショナルリサーチワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-01-17
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍の微小環境と放射線感受性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会 第7回 放射線生物学セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 現代生物学が放射線治療に指し示すもの (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第15回九州放射線治療システム研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 生物研究の方向性; 放射線腫瘍学における生物研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第29回学術大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] HIF-1を中心とする活性酸素ストレス応答の分子基盤と機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] Function of the UCHL1-HIF-1 Axis in Distant Metastasis and Radioresistance of Cancer Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: International Symposium of Radiation Biology Center, Kyoto University 2016
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-09-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 放射線生物学・最近の話題 -低酸素とがん幹細胞- (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第18回日本放射線腫瘍学会（JASTRO）夏季セミナー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] Radioresistance of Cancer Cells; Lessons from HIF-1 Biology (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: Annual Meeting of Association for Radiation Research 2016
  • 発表場所: Leicester, UK
  • 年月日: 2016-06-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia; a Potent Inducer of Malignant Phenotypes and Radioresistance of Cancer Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: The 2nd KU RBC-CEA Joint Workshop
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-04-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん細胞の糖代謝経路リプログラミングと放射線抵抗性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第18回国際癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-02-04
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia; a Potent Inducer of Tumor Malignant Phenotypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: International Symposium@The 4th Military Medical University
  • 発表場所: 中国・西安
  • 年月日: 2016-01-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がんの悪性化と治療抵抗性を左右する「腫瘍内微小環境」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第77回京都大学丸の内セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性固形腫瘍内の微小環境と放射線抵抗性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第124回 熊本放射線腫瘍研究会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] がん・低酸素・HIF-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第27回Furum in Dojin
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] がん細胞の糖代謝経路と放射線抵抗性のクロストーク (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第45回放射線による制癌シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] Importance of Hypoxic Niche; Lessons from Hypoxia and Cancer Biology. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: Biochemistry and Molecular Biology 2015 (BMB2015)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Biology for the Advancement of Cancer Radiotherapy; in the Past and the Future. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会 第28回学術大会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2015-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia, a Potent Inducer of Malignant Phenotypes of Cancer Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: 2nd IFOM-Kyoto University Joint International Symposium
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IDH3-HIF-1経路によるがん細胞の糖代謝リプログラミング (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第3回癌と代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] Oxygen-deficiency; Good or Bad for Cancer Therapy? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: The 97th Kyoto University Hakubi Seminar
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-07-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 低酸素バイオロジーに基づく放射線治療の新展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本医学放射線学会（JRS）中四国地方会 放射線治療懇話会 特別講演
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2015-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線腫瘍学の視点でみる「がん幹細胞」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 広島大学病院放射線治療講演会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素バイオロジー研究に於けるデータベースの活用例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第13回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2015-06-06
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia and Radioresistance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: The 15th International Congress for Radiation Research (ICRR2015)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 低酸素生物学に基づく生体内低酸素の可視化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第54回日本生体医工学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-05-08
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞と腫瘍内低酸素 -癌の診断と治療における重要性と展望- (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第74回 日本医学放射線学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍内低酸素領域・HIF-1活性を診る意義 -低酸素バイオロジー研究で明らかになったがんの悪性形質獲得メカニズム-. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩, 平岡真寛
  • 学会等名: 第17回国際癌治療増感シンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2015-02-06 – 2015-02-07
  • 招待講演
• [学会発表] がんの微小環境研究を通して同定された新たな治療標的 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩, 平岡真寛
  • 学会等名: 第3回国際先端生物学・医学・工学会議
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
  • 招待講演
• [学会発表] UCHL1 provides novel diagnostic and antimetastatic strategy due to its deubiquitinating effect on HIF-1alpha. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: Hypoxia Meeting, Oxford University
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] IDH3によるがんの代謝リプログラミング機構の解明と新たな治療法確立への展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩, 平岡真寛
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] HIF-1 as a Rational Target for Cancer Therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: University of Oxford, Oxford Institute for Radiation Oncology Seminar
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 2014-05-29
  • 招待講演
• [学会発表] Importance of HIF-1 in Radiation Oncology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: The University of Oxford. Gray Institute for Radiation Oncology & Biology Seminar.
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 2014-04-07
  • 招待講演
• [図書] 放射線医科学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 総ページ数: 189
  • 出版者: 医療科学社
• [備考] 京都大学放射線生物研究センターがん細胞生物学分野ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/index.html
• [備考] 京都大学 放射線生物研究センター 原田研究室ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/
• [備考] 京都大学大学院 医学研究科 放射線腫瘍学・画像応用治療学ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/
• [備考] Nature Communications誌に掲載された研究成果のプレスリリース（京大ホームページ）
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2014/150113_1.html
• [備考] Nature Communications誌に掲載された論文が、「注目の論文」にて紹介されたページ
  • URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/ncomms/abstracts/61434