消化器癌幹細胞の特性を制御するmicroRNAの同定と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 26293290
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 馬場 秀夫 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20240905)
• 研究分担者: 石本 崇胤 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (00594889) ; 馬場 祥史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (20599708) ; 岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777) ; 今村 裕 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 医員 (70583045) ; 渡邊 雅之 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 食道担当部長 (80254639)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2014年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / microRNA / 腫瘍微小環境 / 消化器癌 / ニッチ / 循環微量癌細胞 / CD44 / Hippo pathway / Bmi-1 / FBXW7

研究成果の概要

近年、抗がん剤抵抗性や再発に深く関わる癌幹細胞を標的にした治療法の確立が重要な目標として掲げられている。本研究では、癌幹細胞の特徴である治療抵抗性や高い浸潤能に注目し、microRNAによって制御される分子メカニズムの検討をおこなった。今回同定されたmicroRNAや明らかになった分子機構は、消化器癌治療における新たな分子標的薬創出のシーズとなり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Joyce LN, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: in press 号: 1 ページ: 191-204
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.03.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA MIR21 (miR-21) and PTGS2 Expression in Colorectal Cancer and Patient Survival. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Nishihara R, Yang J, Dou R, Masugi Y, Shi Y, da Silva A, Cao Y, Song M, Nowak J, Gu M, Li W, Morikawa T, Zhang X, Wu K, Baba H, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, Chan AT, Fuchs CS, Qian ZR, Ogino S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 22(15) ページ: 3841-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA MIR21 and T Cells in Colorectal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Nishihara R, Nowak JA, Kim SA, Song M, Inamura K, Sukawa Y, Masuda A, Yang J, Dou R, Nosho K, Baba H, Giovannucci EL, Bowden M, Loda M, Giannakis M, Bass AJ, Dranoff G, Freeman GJ, Chan AT, Fuchs CS, Qian ZR, Ogino S.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 4(1) 号: 1 ページ: 33-40
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-15-0084
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of microRNA in esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Baba Y, Ishimoto T, Shigaki H, Kosumi K, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51(6) 号: 6 ページ: 520-30
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1161-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor receptor 2 expression, but not its genetic amplification, is associated with tumor growth and worse survival in esophagogastric junction adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Imamura Y, Nakamura K, Ishimoto T, Nakagawa S, Miyake K, Nakaji Y, Tsuda Y, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Saeki H, Yoshida N, Oki E, Watanabe M, Oda Y, Bass AJ, Maehara Y, Baba H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press 号: 15 ページ: 19748-61
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7782
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Imbalance in TAZ and YAP Expression in Hepatocellular Carcinoma Confers Cancer Stem Cell-like Behaviors Contributing to Disease Progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Higashi T, Yokoyama N, Kaida T, Sakamoto K, Fukushima Y, Ishimoto T, Kuroki H, Nitta H, Hashimoto D, Chikamoto A, Oki E, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75(22) 号: 22 ページ: 4985-97
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-0291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-9-3p plays a tumour-suppressor role by targeting TAZ (WWTR1) in hepatocellular carcinoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Higashi, T., Hayashi, H., Ishimoto, T., Takeyama, H., Kaida, T., Arima, K., Taki, K., Sakamoto, K., Kuroki, H., Okabe, H., Nitta, H., Hashimoto, D., Chikamoto, A., Beppu, T., Baba, H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 14;113(2) 号: 2 ページ: 252-8
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressor microRNA-145 is epigenetically regulated by promoter hypermethylation in esophageal squamous cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Baba Y, Ishimoto T, Kosumi K, Tokunaga R, Izumi D, Ohuchi M, Nakamura K, Kiyozumi Y, Kurashige J, Iwagami S, Miyamoto Y, Sakamoto Y, Yoshida N, Oki E, Watanabe M, Baba H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35(9) ページ: 4617-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of microRNA-31-5p with clinical efficacy of anti-EGFR therapy in patients with metastatic colorectal cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Igarashi H, Kurihara H, Mitsuhashi K, Ito M, Okuda H, Kanno S, Naito T, Yoshii S, Takahashi H, Kusumi T, Hasegawa T, Sukawa Y, Adachi Y, Okita K, Hirata K, Imamura Y, Baba Y, Imai K, Suzuki H, Yamamoto H, Nosho K, Shinomura Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 14 号: 8 ページ: 4264-4267
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4264-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noncoding RNA expression aberration is associated with cancer progression and is a potential biomarker in esophageal squamous cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugihara H., Ishimoto T., Miyake K., Izumi D., Baba Y., Yoshida N., Watanabe M., Baba H
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 16 号: 11 ページ: 27824-27834
  • DOI: 10.3390/ijms161126060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of circulating tumor cells derived from advanced gastric cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima K, Hayashi A, Kashiwagi M, Hayashi N, Iwatsuki M, Ishimoto T, Baba Y, Baba H, Ohta Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 137(4) 号: 4 ページ: 991-8
  • DOI: 10.1002/ijc.29455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The sensitivity of gastric cancer to trastuzumab is regulated by the miR-223/FBXW7 pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Eto K, Iwatsuki M, Watanabe M, Ishimoto T, Ida S, Imamura Y, Iwagami S, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 136(7) 号: 7 ページ: 1537-45
  • DOI: 10.1002/ijc.29168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage-derived reactive oxygen species suppress miR-328 targeting CD44 in cancer cells and promote redox adaptation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Sugihara H, Watanabe M, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Okabe H, Hidaka K, Yokoyama N, Miyake K, Yoshikawa M, Nagano O, Komohara Y, Takeya M, Saya H, Baba H.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35(5) 号: 5 ページ: 1003-11
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of miR-30e*regulation of Bmi1 expression mediated by tumor-assocated macrophages in gastrointestinal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: 117 Sugihara H, Ishimoto T., Watanabe M., Sawayama H., Iwatsuki M., Baba Y., Kamohara Y., Takeya M., Baba H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 11 ページ: e81839-e81839
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0081839
  • 査読あり
• [学会発表] Prostaglandin E2 accumulation enhances the expansion of ALDH1-positive cells and Kras-driven tumorigenesis in the pancreas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K、Ishimoto T, Ohmuraya M, Miyake K, Eto T, Okabe H, Kitano Y, Yamamura K, Kaida T, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Baba H
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 発表場所: ワシントン（米国）
  • 国際学会
• [学会発表] RHBDF2 in stromal fibroblasts mediates TGF-β signaling and enhances gastric cancer cell invasion via intercellular crosstalk. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Yashiro M, Eto T, Izumi D, Arima K, Baba Y, Watanabe M, Hirakawa K, Baba H
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 発表場所: ワシントン（米国）
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍間質ゲノム解析に基づいた胃癌浸潤を制御する新規分子機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、江藤二男、有馬浩太、泉大輔、岩槻政晃、馬場祥史、渡邊雅之、平川弘聖、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: 第89回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県）
• [学会発表] Identification of the novel molecules mediating gastric cancer invasion based on genomic analysis of cancer-associated fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Huang K, Arima K, Izumi D, Baba Y, Baba H, Tan P
  • 学会等名: ESMO-ASIA 2016
  • 発表場所: シンガポール
  • 国際学会
• [学会発表] Verification of mechanism that CSC markers are implicated in poor prognosis for pancreatic ductal adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Ishimoto T, Ohmuraya M, Okabe H, Kitano Y, Yamamura K, Kaida T, Nakagawa S, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita Y, Baba H
  • 学会等名: ESMO-ASIA 2016
  • 発表場所: シンガポール
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer Associated Fibroblasts (CAFs)ゲノム解析に基づいた胃癌浸潤を制御する新規遺伝子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、有馬浩太、泉大輔、澤山浩、岩槻政晃、馬場祥史、坂本快郎、吉田直矢、平川弘聖、馬場秀夫、Patrick Tan
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] がん幹細胞マーカーが膵癌進展を引き起こすメカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 有馬浩太、石本崇胤、大村谷昌樹、三宅慧輔、江藤二男、甲斐田剛圭、東孝暁、岡部弘尚、新田英利、橋本大輔、近本 亮、山下洋市、馬場秀夫
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] 胃癌におけるトラスツズマブ二次耐性に関与するmicroRNAの同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩槻政晃、藏重淳二、江藤弘二郎、糸山明莉、黒田大介、江藤二男、小澄敬祐、馬場祥史、坂本快郎、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第26回日本消化器癌発生学会
  • 発表場所: 米子全日空ホテル（鳥取県）
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] 肝細胞癌進展におけるHippo-pathwayを介した癌幹細胞性獲得機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林洋光、東孝暁、坂本慶太、横山奈緒美、武山秀晶、甲斐田剛圭、北野雄希、山村謙介、新田英利、橋本大輔、近本 亮、別府 透、高森啓史、馬場秀夫
  • 学会等名: 第26回日本消化器癌発生学会
  • 発表場所: 米子全日空ホテル（鳥取県）
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] Suppressor microRNA-145 is epigenetically regulated by promoter hypermethylation in esophageal squamous cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuto Harada、Yoshifumi Baba, Keisuke Kosumi, Ryuma Tokunaga, Daisuke Izumi, Mayuko Ouchi, Kennichi Nakamura, Yuki Kiyozumi, Junji Kurashige, Yukiharu Hiyoshi, Shiro Iwagami, Yuji Miyamoato, Yasuo Sakamoto,1 Naoya Yoshida, Masayuki Watanabe, Hideo Baba.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center（米国・フィラデルフィア）
  • 年月日: 2015-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] Helicobacter pylori Infection causes gastric cancer initiation and progression via miR-328/CD44 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Miyake、Takatsugu Ishimoto, Hidetaka Sugihara, Kojiro Eto, Daisuke Izumi, Junji Kurashige, Yukiharu Hiyoshi, Shiro Iwagami, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Naoya Yoshida, Hideo Baba.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center（米国・フィラデルフィア）
  • 年月日: 2015-04-19
  • 国際学会
• [学会発表] microRNAを標的とした胃癌腹膜播治療標的の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藏重淳二、美馬浩介、岩上志朗、江藤弘二郎、杉原栄孝、泉大輔、小澄敬祐、徳永竜馬、日吉幸晴、宮本裕士、坂本快郎、馬場祥史、吉田直矢、杉町圭史、三森功士、馬場秀夫
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Sensitivity to trastuzumab for gastric cancer is regulated by miR-223/FBXW7 pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Eto K
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, California
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] 胃癌におけるFBXW7 を介したTrastuzumab 耐性機序の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江藤 弘二郎
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05