スキルス胃癌の難治性克服： 癌幹細胞のオートファジーと分子標的治療開発

• 研究課題/領域番号: 26293307
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 平川 弘聖 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 医学部附属病院長 (40188652)
• 研究分担者: 八代 正和 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60305638)
• 研究協力者: 福岡 達成 , 大学院生 ; 森崎 珠実 , 大学院生 ; 木下 春人 , 大学院生 ; 増田 剛 , 大学院生 ; 笠島 裕明 , 大学院生
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 15,730千円 (直接経費: 12,100千円、間接経費: 3,630千円); 2017年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
• キーワード: スキルス胃癌 / 難治癌 / オートファジー / 癌幹細胞 / クロロキン / 胃癌 / 癌幹細胞マーカー / p62 / LC-3 / beclin-1 / 癌微小環境

研究成果の概要

スキルス胃癌は難治性の癌である。スキルス胃癌難治性の病態を癌幹細胞のオートファジーの観点から解明することを目的とした。スキルス胃癌幹細胞は、LC3A、LC3Bの発現が高く、オートファジーが亢進していた。また、酸化ストレスによりオートファジーが誘導された。クロロキンを用いてオートファジーを抑制することにより癌幹細胞増殖が有意に抑制された。また、胃癌組織のLC-3、beclin-1、p62の発現を評価した結果、オートファジーは、スキルスや転移と相関していた。以上から、スキルス胃癌癌幹細胞はオートファジーが関連しており、オートファジー抑制により癌幹細胞の増殖や転移が抑制されることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] King's College London(英国)
• [雑誌論文] CD9-positive exosomes from cancer-associated fibroblasts stimulate the migration ability of scirrhous-type gastric cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Miki Yuichiro、Yashiro Masakazu、Okuno Tomohisa、Kitayama Kishu、Masuda Go、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 118 号: 6 ページ: 867-877
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Joyce LN, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: in press 号: 1 ページ: 191-204
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.03.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pyruvate kinase isozyme M2 and glutaminase might be promising molecular targets for the treatment of gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitayama Kishu、Yashiro Masakazu、Morisaki Tamami、Miki Yuichiro、Okuno Tomohisa、Kinoshita Haruhito、Fukuoka Tatsunari、Kasashima Hiroaki、Masuda Go、Hasegawa Tsuyoshi、Sakurai Katsunobu、Kubo Naoshi、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
  • 雑誌名: Cancer Sci. 2017 Dec;108(12):2462-2469. doi: 10.1111/cas.13421. Epub 2017 Nov 27. 巻: 108 号: 12 ページ: 2462-2469
  • DOI: 10.1111/cas.13421
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protection of stromal cell-derived factor 2 by heat shock protein 72 prevents oxaliplatin-induced cell death in oxaliplatin-resistant human gastric cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Tanaka M, Yashiro M, Matsumoto M, Ohtsuka A, Nakayama KI, Izumi Y, Nagayama K, Miura K, Iwao H, Shiota M.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 378 ページ: 8-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL1-Chemokine (C-X-C Motif) Receptor 2 Signaling Stimulates the Recruitment of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Cells into Diffuse-Type Gastric Cancer Stroma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasashima H, Yashiro M, Nakamae H, Kitayama K, Masuda G, Kinoshita H, Fukuoka T, Hasegawa T, Nakane T, Hino M, Hirakawa K, Ohira M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 186 ページ: 3028-3039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological Correlations of Autophagy-related Proteins LC3, Beclin 1 and p62 in Gastric Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda Go, Yashiro M, Kitayama K, Miki Y, Kasashima H, Kinoshita H, Morisaki T, Fukuoka T, Hasegawa T, Sakurai K, Toyokawa T, Kubo N, Tanaka H, Muguruma K, Masaichi O, Hirakawa K
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 36 ページ: 129-136
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) from stromal fibroblasts stimulates the progression of gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasashima H, Yashiro M, Kinoshita H, Fukuoka T, Morisaki T, Masuda G, Sakurai K, Kubo N, Ohira M, Hirakawa K
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 354 号: 2 ページ: 438-446
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.08.014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts might sustain the stemness of scirrhous gastric cancer cells via transforming growth factor-beta signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Yashiro M, Nishii T, Matsuoka J, Fuyuhiro Y, Morisaki T, Fukuoka T, Shimizu K, Shimizu T, Miwa A, Hirakawa K.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 134 号: 8 ページ: 1785-95
  • DOI: 10.1002/ijc.28520
  • 査読あり
• [雑誌論文] The niche component periostin is produced by cancer-associated fibroblasts, supporting growth of gastric cancer through ERK activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Y, Kunita A, Iwata C, Komura D, Nishiyama T, Shimazu K, Takeshita K, Shibahara J, Kii I, Morishita Y, Yashiro M, Hirakawa K, Miyazono K, Kudo A, Fukayama M, Kashima TG.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 184 号: 3 ページ: 859
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 120.CXCL1-CXCR2 Signalling Might Recruit the Bone Marrow-derived Mesenchymal Cells to the Carcinoma-associated Fibroblasts of Gastric Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Yashiro, Tomohisa Okuno, Hiroaki Kasashima, Yuichiro Miki, Hirohisa Nakamae, Kisyu Kitayama, Tsuyoshi Hasegawa, Takahiko Nakane, Masayuki Hino, Kosei Hirakawa
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 107th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer Stem Cells Might Sustain Stemness by the Induction of Autophagy in Starvation Stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Go Masuda, Masakazu Yashiro, Kishu Kitayama, Yuichiro Miki, Hiroaki Kasashima, Tamami Morisaki, Tatsunari Fukuoka, Tsuyoshi Hasegawa, Masaichi Ohira, Kosei Hirakawa
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans (USA)
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] 1.Significance of an autophagy protein, microtubule-associated protein light chain 3 (LC3), in gastric cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: G Masuda, M Yashiro, Hiroaki Kasashima, Haruhito Kinoshita, Tatsunari Fukuoka, Tamami Morisaki, Tsuyoshi Hasegawa, Katsunobu Sakurai, Takahiro Toyokawa, Naoshi Kubo, Hiroaki Tanaka, Kazuya Muguruma, Masaichi Ohira, Hirakawa K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 106th Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, (USA)
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会