腹膜播種はなぜ治療困難なのか？‐マイクロRNAとエクソソームに焦点を当てた解析

• 研究課題/領域番号: 26293360
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 澤田 健二郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00452392)
• 研究分担者: 馬淵 誠士 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00452441) ; 木村 正 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90240845) ; 橋本 香映 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90612078) ; 磯部 晶 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60397619)
• 研究協力者: 木瀬 康人 ; 中村 幸司 ; 吉村 明彦
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: Ovarian cancer / peritoneal dissemination / microRNA / exosome / paclitaxel / 卵巣癌 / マイクロRNA / CD44 miR-99a / バイオマーカー / 腹膜播種 / 卵巣がん / エクソソーム / パクリタキセル耐性 / 低酸素刺激

研究成果の概要

「なぜ腹膜播種した癌細胞は治療不可能なのか？」その原因がマイクロ RNA (miRNA)およびがん細胞が分泌するエクソソームによるものではないかを検討することを目的とした。まず、卵巣がん細胞に抗がん剤であるパクリタキセル（PTX）持続暴露を行い、発現変動したmiRNAの網羅的解析を通じて、いわゆる「腹膜播種関連miRNA」を同定し、その役割を検討した。親株と比べて、発現が減少しているmiRNAを見出し、その中でも、miR-194はPTX耐性に関与していることを証明した。さらに、卵巣がん細胞が分泌するエクソソームが腹膜中皮細胞に作用して、がんが浸潤しやすい環境を整えていることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Exosomes Promote Ovarian Cancer Cell Invasion through Transfer of CD44 to Peritoneal Mesothelial Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K. Sawada, K. Kinose, Y. Yoshimura, A. Toda, A. Nakatsuka, E. Hashimoto, K. Mabuchi, S. Morishige, KI. Kurachi, H. Lengyel, E. Kimura, T.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 78-92
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-16-0191
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical relevance of circulating cell-free microRNAs in ovarian cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K. Sawada, K. Yoshimura, A. Kinose, Y. Nakatsuka, E. Kimura, T.
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 24;15(1) 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1186/s12943-016-0536-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Novel IκB Kinase β Inhibitor, IMD-0560, Has Potent Therapeutic Efficacy in Ovarian Cancer Xenograft ModelMice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawada, I. Hashimoto, K. Sawada, K. Kinose, Y. Nakamura, K. Toda, A. Nakatsuka, E. Yoshimura, A. Mabuchi, S. Fujikawa, T. Itai, A. Kimura, T.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 26(4) 号: 4 ページ: 610-618
  • DOI: 10.1097/igc.0000000000000668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Inhibitor of κB Kinase β Prevents Inflammation-Induced Preterm Delivery by Inhibiting IL-6 Production from Amniotic Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toda, A. Sawada, K. Fujikawa, T. Wakabayashi, A. Nakamura, K. Sawada, I. Yoshimura, A. Nakatsuka, E. Kinose, Y. Hashimoto, K. Mabuchi, S. Tokuhira, A. Nakayama, M. Itai, A. Kurachi, H. Kimura, T.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 186(3) ページ: 616-629
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is the exosome a potential target for cancer immunotherapy? (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A. Sawada, K. Kimura, T.
  • 雑誌名: Ann Transl Med 巻: 5(5) 号: 5 ページ: 117-117
  • DOI: 10.21037/atm.2017.01.47
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of raloxifene hydrochloride for the prevention of health care problems in patients who undergo surgery for endometrial cancer: a multicenter randomized clinical trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K. Sawada, K. Sugiyama, M. Mabuchi, S. Hisamatsu, T. Nishio, Y. Ito, K. Kimura, T. Kamiura, S. Morishige, K.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 25 号: 2 ページ: 288-295
  • DOI: 10.1097/igc.0000000000000333
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The hypoxia-related microRNA miR-199a-3p displays tumor suppressor functions in ovarian carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinose, Y. Sawada, K. Nakamura, K. Sawada, I. Toda, A. Nakatsuka, E. Hashimoto, K. Mabuchi, S. Takahashi, K. Kurachi, H. Lengyel, E. Kimura, T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin 6 receptor is an independent prognostic factor and a potential therapeutic target of ovarian cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isobe A, Sawada K, Kinose Y, Ohyagi-Hara C, Nakatsuka E, Makino H, Ogura T, Mizuno T, Suzuki N, Morii E, Nakamura K, Sawada I, Toda A, Hashimoto K, Mabuchi S, Ohta T, Morishige K, Kurachi H, Kimura T.
  • 雑誌名: PloS One 巻: 10 号: 2 ページ: e0118080-e0118080
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IKKβ Regulates VEGF Expression and Is a Potential Therapeutic Target for Ovarian Cancer as an Anti-angiogenic Treatment (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinose, Y. Sawada, K. Makino, H. Ogura, T. Mizuno, T. Suzuki, N. Fujikawa, T. Morii, E. Nakamura, K. Sawada, I. Toda, A. Hashimoto, K. Isobe, A. Mabuchi, S. Ohta, T. Itai, A. Morishige, K. I. Kurachi, H. Kimura, T
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 14 号: 4 ページ: 909-19
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 婦人科癌治療に伴う骨粗鬆症に対する介入試験 - デノスマブとリセドロネートの治療効果の比較検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中塚えりか 澤田健二郎 木瀬康人 吉村明彦 黒田浩正 小笹勝巳 中村幸司 馬淵誠士 木村正
  • 学会等名: 第31回日本女性医学学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-11-05
• [学会発表] 婦人科悪性腫瘍治療後の卵巣機能喪失により生じる不定愁訴に対する漢方薬治療の可能性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉村明彦 澤田健二郎 笹野智之 小笹勝巳 黒田浩正 中塚えりか 中村幸司 木瀬康人 木村正
  • 学会等名: 第31回日本女性医学学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-11-05
• [学会発表] 婦人科癌治療に伴う骨粗鬆症に対するデノスマブの有用性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中塚えりか 澤田健二郎 木瀬康人 吉村明彦 黒田浩正小笹勝巳 小玉美智子 橋本香映 中村幸司 馬淵誠士 木村正
  • 学会等名: 第135回近畿産婦人科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-10-22
• [学会発表] Elevated level of serum miR-99a is correlated with serous epithelial ovarian cancer and can be a potential biomarker. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A. Sawada, K. Nakamura, K. Kinose, Y. Nakatsuka, E. Mabuchi, S. Kimura, T.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Analysis of PAI-1 (plasmin activator inhibitor 1) as a potential therapeutic target for ovarian cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka, E. Sawada, K. Nakamura, K. Yoshimura, A. Kinose, Y. Mabuchi, S. Itai, A. Kimura, T.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Elevated level of circulating microRNA-99a correlates with serous epithelial ovarian cancer and can be used as a potential biomarker. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A. Sawada, K. Nakamura, K. Kinose, Y. Nakatsuka, E. Mabuchi, S. Kimura, T.
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] PAI-1（plasmin activator inhibitor 1）as a therapeutic target for ovarian cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka, E. Sawada, K. Nakamura, K. Yoshimura, A. Makino, H. Sawada, I. Toda, A. Mabuchi, S. Morishige, K. Kimura, T.
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Elevated level of circulating microRNA-99a is correlated with serous epithelial ovarian cancer and can be used as a potential biomarker. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A. Sawada, K. Nakamura, K. Kinose, Y. Nakatsuka, E. Mabuchi, S. Kimura, T.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Ovarian cancer cells promote cancer invasion by transferring CD44 to mesothelial cells via exosomes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Nakamura, Kenjiro Sawada, Yasuto Kinose, Erika Nakatsuka, Akihiko Yoshimura, Seiji Mabuchi, Tadashi Kimura
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 卵巣がんにおける PAI-1 (プラスミノーゲン活性化抑制因子 1)の 発現の解析及び新規阻害剤の治療応用への可能性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中塚 えりか、澤田 健二郎、中村 幸司、吉村 明彦、木瀬 康人、馬淵 誠士、木村 正
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Ovarian cancer exosomes promote invasion by affecting mesothelial cells through the upregulation of MMP9 secretion and mesothelial cell barrier. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Nakamura, Kenjiro Sawada, Yasuto Kinose, Akihiko Yoshimura, Erika Nakatsuka, Seiji Mabuchi, Tadashi Kimura
  • 学会等名: 第57回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2015-08-07
• [学会発表] Exosome transfer from ovarian cancer cells to mesothelial cells promotes cell invasion by upregulating MMP-9 secretion and increasing clearance of mesothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Nakamura, Kenjiro Sawada, Yasuto Kinose, Akihiko Yoshimura, Erika Nakatsuka, Seiji Mabuchi, Tadashi Kimura.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2015
  • 発表場所: America, Pennsylvania
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] 卵巣癌細胞由来exosome の腹膜中皮細胞への情報伝達機構の解明―癌細胞由来CD44 はexosome により中皮細胞に移行し，腹膜中皮のMMP 9 分泌促進，Ecadherin 発現抑制を誘導し腹膜播種を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村幸司 澤田健二郎 木瀬康人 吉村明彦 中塚えりか 戸田有朱香 橋本香映 馬淵誠士 木村正
  • 学会等名: 第6７回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-09
• [学会発表] 卵巣がんにおけるPAI 1（プラスミノーゲン活性化抑制因子1）の発現の検討とその阻害剤の抗がん治療への可能性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中塚えりか 澤田健二郎 中村幸司 吉村明彦 木瀬康人 澤田育子 戸田有朱香 馬淵誠士 木村正
  • 学会等名: 第6７回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-09
• [学会発表] 婦人科癌治療後により生じる骨密度低下に対するリセドロン酸ナトリウム水和物（リセドロネート）の有用性の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木瀬康人. 澤田健二郎. 戸田有朱香. 笹野智之. 澤田育子. 松本有里. 坂田正博. 木村 正
  • 学会等名: 第29回日本女性医学学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] 大阪大学における前置胎盤、前置癒着胎盤手術の治療成績と工夫 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木瀬康人. 小笹勝巳. 松崎慎哉. 金川武司. 澤田健二郎. 木村 正
  • 学会等名: 第37回日本産婦人科手術学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-10-11 – 2014-10-12
• [学会発表] 低酸素関連 microRNA、miR-199a-3p は c-Met の発現抑制により卵巣癌腹膜播種の進展を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 木瀬康人. 澤田健二郎. 馬淵誠士. 木村 正
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 卵巣癌においてmiR-194はBMI-1を制御することでパクリタキセル耐性を減弱させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村幸司. 澤田健二郎. 木瀬康人. 橋本香映. 木村 正
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] The effect of raloxifene hydrochloride for the prevention of health care problems of patients who underwent surgeries for endometrial cancer: A multicenter clinical trial (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K. Sawada, K. Sugiyama, M. Mabuchi, S. Hisamatsu, T. Nishio, Y. Ito, K. Kimura, T. Kamiura, S. Morishige, K.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-03
• [学会発表] 子宮体癌術後のヘルスケアに関する多施設共同非盲検ランダム化比較試験-ラロキシフェンは骨密度を上昇させ、コレステロール値を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村幸司. 澤田健二郎. 杉山三知代. 馬淵誠士. 久松武志. 西尾幸浩. 伊藤公彦. 森重健一郎. 木村 正. 上浦祥司
  • 学会等名: 第66回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-18 – 2014-04-20
• [学会発表] 低酸素環境下で発現が変動する microRNA の網羅的解析を通じた卵巣癌腹膜播種抑制の分子標的治療の可能性-低酸素刺激で発現低下を示すmiR-199a-3pはc-Metの発現抑制を通じて播種進展を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 木瀬康人. 澤田健二郎. 中村幸司. 牧野 弘. 水野智子. 橋本香映. 磯部 晶. 馬淵誠士. 坂田正博. 森重健一郎. 木村 正
  • 学会等名: 第66回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-18 – 2014-04-20
• [学会発表] Hypoxia related microRNA, miR-199a-3p, inhibits ovarian cancer progression through the suppression of c-Met expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinose, Y. Sawada, K. Nakamura, K. Mabuchi, S. Morishige, K. Kimura, T.
  • 学会等名: 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] Identification of microRNA which regulates paclitaxel resistance of ovarian cancer cells - a potential of miR-194 by attenuating paclitaxel resistance through the down-regulation of oncogene BMI-1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K. Sawada, K. Kinose, Y. Hashimoto, K. Mabuchi, S. Kimura, T.
  • 学会等名: 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09