酸化ストレスにより形成されるMUTYH／MutSα複合体の機能解析

• 研究課題/領域番号: 26340025
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中津 可道 九州大学, 医学研究院, 准教授 (00207820)
• 研究協力者: 林田 元気 九州大学, システム生命学府 ; 宋 穎霞 九州大学, 医学系学府
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ミスマッチ修復 / 細胞死 / DNA損傷 / 8-オキソグアニン / 酸化ストレス / 複合体

研究成果の概要

酸化ストレスに依存して形成されるMUTYH複合体をイムノブロット法で解析した結果、MSH2, MSH6, PCNA以外に新たにDNA polymeraseδおよびMLH1を検出した。MUTYHとMSH2の相互作用は8-oxo-dGua投与された細胞でも観察され、この複合体の形成には8-oxoGが関与していることが示唆された。酸化ストレスを負荷された細胞では一過性のPCNAのモノユビキチン化が起こるが、この複合体中のPCNAはユビキチン化を受けていない。リンチ症候群で見出されるMSH2変異体およびあるDNA polymeraseδ変異体はMUTYHと酸化ストレス依存複合体形成をしない。

研究成果

• [雑誌論文] Celecoxib and 2,5-dimethylcelecoxib inhibit intestinal cancer growth by suppressing the Wnt/β-catenin signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: I. Egashira, F. Takahashi-Yanaga, R. Nishida, M. Arioka, K. Igawa, K. Tomooka, Y. Nakatsu, T. Tsuzuki, Y. Nakabeppu, T. Kitazono, T. Sasaguri,
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 1 ページ: 108-115
  • DOI: 10.1111/cas.13106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insertion and deletion mismatches distant from the target position improve gene correction with a tailed duplex. (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Kamiya*, N. Nishigaki, A. Ikeda, S. Yukawa, Y. Morita, Y. Nakatsu, T. Tsuzuki and H. Harashima
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 35 号: 7 ページ: 379-388
  • DOI: 10.1080/15257770.2016.1163384
  • NAID: 120006313423
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BUBR1 insufficiency in mice increases their sensitivity to oxidative stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, D., Matsumoto, T., Honma, K., Ikawa-Yoshida, A., Onimaru, M., Furuyama, T., Nakatsu, Y., Tsuzuki, T., Maehara, Y.
  • 雑誌名: In Vvo 巻: 30 ページ: 769-776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BubR1 Insufficiency Impairs Liver Regeneration in Aged Mice after Hepatectomy through Intercalated Disc Abnormality (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Ikawa-Yoshida, T. Matsumoto, S. Okano, Y. Aoyagi, Y. Matsubara, T. Furuyama, Y. Nakatsu, T. Tsuzuki, M. Onimaru, T. Ohkusa, M. Nomura, Y. Maehara,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 32399-32399
  • DOI: 10.1038/srep32399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BTK gene targeting by homologous recombination using a helper-dependent adenovirus/adeno-associated virus hybrid vector. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Ishimura M, Ochiai M, Takada H, Kusuhara K, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Mitani K, Hara T.
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 23 号: 2 ページ: 205-13
  • DOI: 10.1038/gt.2015.91
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differentiation-inducing factor-3 inhibits intestinal tumor growth in vitro and in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubokura N, Takahashi-Yanaga F, Arioka M, Yoshihara T, Igawa K, Tomooka K, Morimoto S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Nakabeppu Y, Matsumoto T, Kitazono T, Sasaguri T
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 127 号: 4 ページ: 446-455
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UV-induced mutations in epidermal cells of mice defective in DNA polymerase η and/or ι (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanao R, Yokoi M, Ohkumo T, Sakurai Y, Dotsu K, Kura S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Masutani C, Hanaoka F
  • 雑誌名: DNA Repair (Amsterdam) 巻: S1568-7864(15) ページ: 00042-7
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BubR1 insufficiency inhibits neointimal hyperplasia through impaired vascular smooth muscle cell proliferation in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyuragi, R., Matsumoto, T., Harada, Y., Saito, S., Onimaru, M., Nakatsu, Y., Tsuzuki, T., Nomura, M., Yonemitsu, Y., Maehara, Y.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 35 号: 2 ページ: 341-347
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.304737
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mismatch repair deficient mice show susceptibility to oxidative stress-induced intestinal carcinogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: J. Piao, Y. Nakatsu, M. Ohno, K. Taguchi, T. Tsuzuki
  • 雑誌名: International Journal of Biological Sciences 巻: 10 号: 1 ページ: 73-79
  • DOI: 10.7150/ijbs.5750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DIF-1 inhibits tumor growth in vivo reducing phosphorylation of GSK-3beta and expressions of cyclin D1 and TCF7L2 in cancer model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi-Yanaga, F., Yoshihara, T., Jingushi, K., Igawa, K., Tomooka, K., Watanabe, Y., Morimoto, S., Nakatsu, Y., Tsuzuki, T., Nakabeppu, Y., and Sasaguri, T.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: N/A 号: 3 ページ: 340-348
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2014.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormality in Wnt signaling is causatively associated with oxidative stress-induced intestinal tumorigenesis in MUTYH-null mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Isoda T, Nakatsu Y, Yamauchi K, Piao J, Yao T, Honda H, Nakabeppu Y, Tsuzuki T
  • 雑誌名: Int J Biol Sci 巻: 10 号: 8 ページ: 940-947
  • DOI: 10.7150/ijbs.9241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mutyh欠損マウスにおける酸化ストレスによる消化管腫瘍発生頻度上昇と特異的体細胞変異シグニチャーの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鷹野典子、大野みずき、中津可道、中別府雄作、續輝久
  • 学会等名: 日本分子生物学会第39回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] ヒト細胞由来ミスマッチ修復遺伝子変異体の作製とその解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林田元気、中津可道、日高京子、藤兼亮輔、日高真純、釣本敏樹、續輝久
  • 学会等名: 日本分子生物学会第39回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] ミスマッチ修復欠損マウスを用いた新規生殖細胞変異の検出 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき、鷹野典子、佐々木史子、中津可道、續輝久
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第45回大会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] Development of assay systems to characterize the variants of mismatch repair factor MSH2 found in Lynch syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashida, G., Nakatsu, Y., Hidaka, K., Fujikane, R., Hidaka, M., Tsurimoto, T., Tsuzuki, T.
  • 学会等名: The 10th International 3R (Replication, Recombination and Repair) Symposium
  • 発表場所: 松江
  • 年月日: 2016-11-14
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of mismatch repair factor MSH2 variants found in Lynch syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: 林田元気、中津可道、日高京子、藤兼亮輔、日高真純、釣本敏樹、續輝久
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] 酸化ストレスによる消化管腫瘍発生頻度上昇と特異的体細胞変異シグニチャー： Mutyh欠損マウスを用いた解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき、鷹野典子、中津可道、中別府雄作、續輝久
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] ヒト細胞を用いたミスマッチ修復因子MSH2の変異体の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林田元気、中津可道、日高京子、藤兼亮輔、日高真純、續輝久
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] CRISPR/Cas9を用いたヒト細胞のミスマッチ修復因子への変異導入 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林田元気、中津可道、日高京子、 藤兼亮輔、日高真純、釣本敏樹、 續輝久
  • 学会等名: 日本遺伝学会第88回大会
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] ミスマッチDNA修復系が体細胞および生殖細胞ゲノムにおよぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鷹野典子、大野みずき、 佐々木史子、中津可道、續輝久
  • 学会等名: 日本遺伝学会第88回大会
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] ミスマッチ修復因子MSH2の発現系の確立と変異体の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林田 元気、中津 可道、日高 京子、藤兼 亮輔、日高 真純、釣本 敏樹、續 輝久
  • 学会等名: 日本分子生物学会第38回年会・日本生化学会第88回大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Mutyh欠損マウスを用いた酸化ストレス誘発突然変異と発がんの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鷹野典子、大野みずき、佐々木史子、山内一己、中別府雄作、中津可道、續輝久
  • 学会等名: 日本分子生物学会第38回年会・日本生化学会第88回大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 酸化ストレス誘発マウス小腸発がん実験から見えてきたこと (2015)
  • 著者名/発表者名: 中津可道
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第44回大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] ミスマッチ修復欠損マウスにおける生殖細胞ゲノム変異の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき、鷹野典子、佐々木史子、日高京子、中津可道、續輝久
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第44回大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレス誘発消化管発がんと突然変異の抑制におけるMUTYHの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき、鷹野典子、中津可道、中別府雄作、續輝久
  • 学会等名: 日本癌学会第74回学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Role of the oxidative DNA damage repair system in somatic and germline mutations in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Ohno, Noriko Takano, Kunihiko Sakumi, Ryutaro Fukumura, Yuki Iwasaki, Toshimichi Ikemura, Yoichi Gondo, Yusaku Nakabeppu, Yoshimichi Nakatsu, Teruhisa Tsuzuki
  • 学会等名: Zing conference "Genome Integrity"
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 2015-07-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mismatch Repair Deficient Mice Show Susceptibility to Oxidative Stress-induced Intestinal Carcinogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimich Nakatsu, Jingshu Piao, Takuya Hashizume, Mizuki Ohno, Kenichi Taguchi, Teruhisa Tsuzuki
  • 学会等名: 15th International Congress of Radiation Research
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会
• [学会発表] Oxidative stress-induced intestinal tumors in Mutyh-deficient mice treated with low doses of potassium bromate (2014)
  • 著者名/発表者名: Teruhisa Tsuzuki, Mizuki Ohno, Noriko Takano, Kenichi Taguchi, Yusaku Nakabeppu, Yasunobu Aoki, Takehiko Nohmi, Yoshimichi Nakatsu
  • 学会等名: 4th Asian Conference on Environmental Mutagen
  • 発表場所: Kolkata, India
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] Mutyh遺伝子欠損マウスを用いた酸化ストレス誘発消化管がんの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき、鷹野典子、佐々木史子、田口健一、中別府雄作、青木康展、能美健彦、中津可道、續輝久
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第43回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-05
• [学会発表] Mutyh遺伝子欠損マウスにおける酸化ストレス誘発突然変異の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鷹野典子、大野みずき、稲葉洋平、志村勉、欅田尚樹、中別府雄作、中津可道、續輝久
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第43回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-05
• [学会発表] Mutyh遺伝子欠損マウスにおける酸化ストレス誘発突然変異の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鷹野典子、大野みずき、稲葉洋平、志村勉、欅田尚樹、中別府雄作、中津可道、續輝久
  • 学会等名: 日本分子生物学会第37回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 非標的部位におけるミスマッチの配列変換（遺伝子修復）への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西垣奈津希、池田彰弘、湯川誠也、守田由子、中津可道、續輝久、原島秀吉、紙谷浩之
  • 学会等名: 日本分子生物学会第37回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Oxidative stress-induced intestinal tumors in Mutyh-deficient mice treated with low doses of potassium bromate (2014)
  • 著者名/発表者名: Teruhisa Tsuzuki, Mizuki Ohno, Noriko Takano, Kenichi Taguchi, Yusaku Nakabeppu, Yasunobu Aoki, Takehiko Nohmi, Yoshimichi Nakatsu
  • 学会等名: 5th US-Japan DNA Repair Meeting
  • 発表場所: Tokushima, Japan
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレス誘発突然変異と消化管がん解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき、鷹野典子、佐々木史子、橋詰拓弥、李賛、田口健一、中別府雄作、中津可道、續輝久
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第57回大会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] ミスマッチ修復欠損マウスにおける酸化ストレス誘発突然変異の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 橋詰拓弥、中津可道、大野みずき、佐々木史子、鷹野典子、續輝久
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第57回大会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] DIF-1はGSK-3βのリン酸化抑制とcyclin D1 および TCF7L2の発現低下により抗腫瘍効果を発揮する (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋富美、中津可道、續輝久、中別府雄作、笹栗俊之
  • 学会等名: 日本癌学会第73回学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] マイクロサテライト不安定性は変異導入を伴ってDNA 複製ストレス下で誘導される (2014)
  • 著者名/発表者名: 熱海悠子、片山琴絵、島村徹平、中津可道、益谷美都子、宮野悟、中釜斉、續輝久、吉岡研一
  • 学会等名: 日本癌学会第73回学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 低用量臭素酸カリウムの飲水投与によりMutyh遺伝子欠損マウスの消化管で誘発された突然変異並びに発がんの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき、鷹野典子、中津可道、中別府雄作、續輝久
  • 学会等名: 日本癌学会第73回学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Mutyh欠損マウスにおける酸化ストレス誘発発がんおよび突然変異の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鷹野典子, 大野みずき, 中別府雄作, 中津可道, 續輝久
  • 学会等名: 日本遺伝学会第86回大会
  • 発表場所: 長浜
  • 年月日: 2014-09-17 – 2014-09-19
• [図書] 日本臨牀（増刊号）最新臨床大腸癌学 基礎研究から臨床応用へ (Ⅲ－２－(6))酸化DNA損傷と大腸発癌） (2015)
  • 著者名/発表者名: 續輝久、大野みずき、中津可道
  • 総ページ数: 715
  • 出版者: 株式会社 日本臨牀社