食欲および肥満を制御する脂質メディエーターの新規生合成機構

• 研究課題/領域番号: 26350894
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 坪井 一人 香川大学, 医学部, 助教 (80346642)
• 研究分担者: 徳村 彰 安田女子大学, 薬学部, 教授 (00035560) ; 宇山 徹 香川大学, 医学部, 助教 (30457337)
• 連携研究者: 上田 夏生 香川大学, 医学部, 教授 (20193807)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 脂質メディエーター / リン脂質 / カルシウム / 酵素 / リゾホスファチジン酸 / ホスホリパーゼ / 肥満 / N-アシルエタノールアミン / 脂質生化学 / 生活習慣病

研究成果の概要

脂肪酸エタノールアミド（別名、N-アシルエタノールアミン）は食欲抑制・脂肪分解などの多彩な生物作用を示す内因性脂質であり、肥満を抑制的に制御すると考えられる。本研究では、機能不明であったグリセロホスホジエステラーゼ(GDE)・ファミリーに属する2つの蛋白質GDE4とGDE7が新規リゾホスホリパーゼD型酵素として機能して前駆体リゾリン脂質から脂肪酸エタノールアミドを生成することを明らかにした。本知見は新規抗肥満薬の新たなターゲットを提示するものである。

研究成果

• [雑誌論文] N-アシルエタノールアミンとリゾホスファチジン酸の生合成に関わる新規リゾホスホリパーゼD型酵素 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人
  • 雑誌名: 生化学 巻: 88 号: 2 ページ: 240-243
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2016.880240
  • NAID: 40020843427
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2016-04-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium-dependent generation of N-acylethanolamines and lysophosphatidic acids by glycerophosphodiesterase GDE7 (2016)
  • 著者名/発表者名: Rahman, I.A.S., Tsuboi, K., Hussain, Z., Yamashita, R., Okamoto, Y., Uyama, T., Yamazaki, N., Tanaka, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta-Mol. Cell Biol. Lipids 巻: 1861 号: 12 ページ: 1881-1892
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2016.09.008
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A quantitative study on splice variants of N-acylethanolamine acid amidase in human prostate cancer cells and other cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakura, Y., Tsuboi, K., Uyama, T., Zhang, X., Taoka, R., Sugimoto, M., Kakehi, Y., and Ueda, N.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta-Mol. Cell Biol. Lipids 巻: 1861 号: 12 ページ: 1951-1958
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2016.09.018
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative analyses of isoforms of the calcium-independent phosphatidylethanolamine N-acyltransferase PLAAT-1 in humans and mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hussain, Z., Uyama, T., Kawai, K., Rahman, I.A.S., Tsuboi, K., Araki, N., and Ueda, N.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 巻: 57 号: 11 ページ: 2051-2060
  • DOI: 10.1194/jlr.m071290
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 明らかになり始めた新規脂質代謝酵素群phospholipase A/acyltransferase (PLAAT) familyの生理機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹、渡邊政博、坪井一人、上田夏生
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 90 ページ: 379-389
  • NAID: 130006283679
• [雑誌論文] Glycerophosphodiesterase GDE4 as a novel lysophospholipase D: a possible involvement in bioactive N-acylethanolamine biosynthesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Tsuboi, et al.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1851 号: 5 ページ: 537-548
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2015.01.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interaction of Phospholipase A/acyltransferase-3 with Pex19p: a Possible Involvement in the Downregulation of Peroxisomes (2015)
  • 著者名/発表者名: Toru Uyama, Katsuhisa Kawai, Nozomu Kono, Masahiro Watanabe, Kazuhito Tsuboi, Tomohito Inoue, Nobukazu Araki, Hiroyuki Arai, and Natsuo Ueda
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 28 ページ: 17520-17534
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.635433
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New players in the fatty acyl ethanolamide metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Iffat Ara Sonia Rahman, et al.
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 86 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2014.04.001
  • 査読あり
• [学会発表] バイオファクターであるN-アシルエタノールアミンとリゾホスファチジン酸(LPA)の新規生合成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人、Iffat Ara Sonia Rahman、Zahir Hussain、山下量平、岡本蓉子、宇山 徹、田中 保、徳村 彰、上田夏生
  • 学会等名: 第353回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 発表場所: ホテル伊東ガーデン（静岡県伊東市）
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Phospholipase A/acyltransferase-3 regulates peroxisome levels by inhibiting Pex19p (2016)
  • 著者名/発表者名: Uyama, T., Watanabe, M., Kawai, K., Kono, N., Tsuboi, K., Araki, N., Arai, H., and Ueda, N.
  • 学会等名: The 1st International plasmalogen symposium
  • 発表場所: 九州大学医学部（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] GDE7はリゾホスホリパーゼD型酵素としてN-アシルエタノールアミンとLPAを生成する (2016)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人、Iffat Ara Sonia Rahman、岡本蓉子、宇山 徹、山崎尚志、田中 保、徳村 彰、上田夏生
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-27
• [学会発表] ヒト前立腺癌細胞株及びその他の細胞株におけるN-アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ(NAAA)のスプライスバリアントの発現解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐倉雄馬、坪井一人、宇山 徹、張 霞、筧 善行、藤内武春、上田夏生
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] A possible involvement of acid ceramidase in the degradation of N-acylethanolamines (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, K., Tai, T., Okamoto, Y., Yamashita, R., Rahman, I.A.S., Uyama, T., Houchi, H., Tanaka, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • 学会等名: 26th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society
  • 発表場所: Bukovina, Poland
  • 年月日: 2016-06-28
  • 国際学会
• [学会発表] 脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンとLPAを生成する新規酵素の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人、Iffat Ara Sonia Rahman、岡本蓉子、宇山 徹、田中 保、徳村 彰、上田夏生
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第68回大会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2016-06-18
• [学会発表] 酸性セラミダーゼによる細胞内N-アシルエタノールアミンの加水分解 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人、田井達也、岡本蓉子、山下量平、Iffat Ara Sonia Rahman、宇山 徹、芳地 一、田中 保、徳村 彰、上田夏生
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田市にぎわい交流館AU（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] 口腔粘膜上皮細胞に存在する膜結合型リゾホスホリパーゼD (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田璃沙、坪井一人、岡本蓉子、山下量平、Iffat Ara Sonia Rahman、日高麻由美、山崎尚志、上田夏生、田中 保、徳村 彰
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田市にぎわい交流館AU（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] 食欲と脂質代謝を制御する脂質メディエーターである脂肪酸エタノールアミドの新たな代謝機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人
  • 学会等名: 小野医学研究財団 第27回研究成果発表会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンタービル（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2016-06-04
• [学会発表] Glycerophosphodiesterases, GDE4 and GDE7, are novel lysophospholipase D-type enzymes generating N-acylethanolamine and LPA (2016)
  • 著者名/発表者名: Rahman, I.A.S., Tsuboi, K., Okamoto, Y., Uyama, T., Yamazaki, N., Tanaka, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • 学会等名: 第57回日本生化学会中国四国支部例会
  • 発表場所: 高知大学岡豊キャンパス（高知県南国市）
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] エンドカンナビノイド関連化合物の代謝酵素に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人
  • 学会等名: 徳島大学大学院薬科学教育部附属医薬創製教育研究センター特別講演会
  • 発表場所: 徳島大学蔵本キャンパス（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-05-09
  • 招待講演
• [学会発表] 前立腺癌細胞株におけるN-アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ(NAAA) splice variantの発現解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐倉雄馬、坪井一人、筧 善行、上田夏生
  • 学会等名: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-24
• [学会発表] 前立腺癌細胞株における抗炎症脂質分解酵素N-アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ(NAAA)スプライスバリアントの発現解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐倉雄馬，坪井一人，筧 善行，上田夏生
  • 学会等名: 第25回泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: ATCコンベンションルーム（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-02-27
• [学会発表] 新規リゾホスホリパーゼD型酵素GDE4によるN-アシルエタノールアミンとLPAの生成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人，岡本蓉子，Iffat Ara Sonia Rahman，宇山 徹，藤内武春，徳村 彰，上田夏生
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] PLAAT-3はPex19pを介してペルオキシソーム含量を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，渡邊政博，川合克久，河野 望，坪井一人，荒木伸一，新井洋由，上田夏生
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 生成活性脂質N-アシルエタノールアミンの動物組織における代謝機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人
  • 学会等名: 平成27年度香川大学総合生命科学研究センター公開研究・業務報告会
  • 発表場所: 香川大学幸町キャンパス（香川県高松市）
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 新規リゾホスホリパーゼD型酵素GDE4関連代謝経路のLC-MS/MSによる同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本蓉子，坪井一人，Iffat Ara Sonia Rahman，上田夏生，田中 保，徳村 彰
  • 学会等名: 第54回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ かるぽーと（高知県高知市）
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] 消化管上皮細胞に存在する新規膜結合型リゾホスホリパーゼD (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田璃沙，坪井一人，岡本蓉子，Iffat Ara Sonia Rahman，山崎尚志，上田夏生，田中 保，徳村 彰
  • 学会等名: 第54回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ かるぽーと（高知県高知市）
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] Glycerophosphodiesterase GDE4 is a novel lysophospholipase D-type enzyme generating N-acylethanolamines (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, K., Okamoto, Y., Rahman, I. A. S., Uyama, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • 学会等名: 25th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society
  • 発表場所: Wolfville (Canada)
  • 年月日: 2015-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] LRATに相同性を示す酵素PLA/AT-3によるペルオキシソーム形成の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，渡邊政博，川合克久，河野 望，坪井一人，荒木伸一，新井洋由，上田夏生
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第67回大会
  • 発表場所: 奈良春日野国際フォーラム 甍～I・RA・KA～（奈良県奈良市）
  • 年月日: 2015-06-06
• [学会発表] 新規リゾホスホリパーゼD型酵素であるグリセロホスホジエステラーゼGDE4はN-アシルエタノールアミンとLPAの生合成に関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人，岡本蓉子，Iffat Ara Sonia Rahman，宇山 徹，徳村 彰，上田夏生
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] PLA/AT-3によるペルオキシソーム形成の制御にはPex19pが関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，渡邊政博，川合克久，河野 望，坪井一人，荒木伸一，新井洋由，上田夏生
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] エンドカンナビノイド代謝関連酵素の研究の展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人
  • 学会等名: 徳島大学大学院薬科学教育部附属医薬創製教育研究センター特別講演会
  • 発表場所: 徳島大学蔵本キャンパス（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2015-05-18
  • 招待講演
• [学会発表] 抗炎症性脂質メディエーターの体内動態に関わる新規酵素の同定と機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人
  • 学会等名: 第9回香川メディカルサイエンスフォーラム
  • 発表場所: 香川大学医学部（香川県三木町）
  • 年月日: 2015-03-16
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of phospholipase A/acyltransferase-1 in N-acylphosphatidylethanolamine generation (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹
  • 学会等名: 第9回香川メディカルサイエンスフォーラム
  • 発表場所: 香川大学医学部（香川県三木町）
  • 年月日: 2015-03-16
  • 招待講演
• [学会発表] LRATに相同性を示すホスホリパーゼA1/A2型酵素によるペルオキシソーム形成の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田夏生，宇山 徹，渡邊政博，坪井一人，川合克久，荒木伸一，河野 望，新井洋由
  • 学会等名: 第346回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都港区）
  • 年月日: 2015-03-13
• [学会発表] Glycerophosphodiesterase GDE4 is a novel lysophospholipase D generating N-acylethanolamine and LPA (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, K., Okamoto, Y., Rahman, I. A. S., Uyama, T., Inoue, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • 学会等名: 6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-12
• [学会発表] Regulation of peroxisome levels by PLA/acyltransferase-3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Uyama, T., Watanabe, M., Kawai, K., Kono, N., Tsuboi, K., Araki, N., Arai, H., and Ueda, N.
  • 学会等名: 6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-12
• [学会発表] Development of a fluorescence-based assay system for acid ceramidase activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, K., Okamoto, Y., Rahman, I. A. S., Uyama, T., Inoue, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • 学会等名: 6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-11
• [学会発表] PLA/acyltransferase family proteins are involved in generation of N-acylphosphatidylethanolamine in living cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Uyama, T., Inoue, M., Okamoto, Y., Shinohara, N., Tsuboi, K., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • 学会等名: 6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-11
• [学会発表] 新規リン脂質代謝酵素群PLA/ATファミリーの生理機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田夏生
  • 学会等名: 第40回日本応用酵素協会研究発表会
  • 発表場所: ホテル阪急インターナショナル（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-11-10
  • 招待講演
• [学会発表] 蛍光基質を用いたヒト酸性セラミダーゼの酵素活性測定法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人，田井達也，Iffat Ara Sonia Rahman，井上智人，宇山 徹，藤内武春，上田夏生
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] Peroxisomal dysfunction by PLA/AT family proteins is not related to their NAPE-forming N-acyltransferase activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Uyama, T., Inoue, M., Okamoto, Y., Shinohara, N., Tai, T., Watanabe, M., Rahman, I.A.S., Tsuboi, K., Inoue, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • 学会等名: 24th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society
  • 発表場所: Baveno (Italy)
  • 年月日: 2014-07-01
• [学会発表] LRATに相同性を示す新規リン脂質代謝酵素PLA/AT-1の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宇山 徹，井上愛美，岡本蓉子，Iffat Ara Sonia Rahman，坪井一人，井上智人，徳村 彰，上田夏生
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第66回大会
  • 発表場所: 姫路商工会議所（兵庫県姫路市）
  • 年月日: 2014-06-13
• [学会発表] 脂肪酸エタノールアミドを加水分解する酸性アミダーゼの内因性活性化因子の探索および蛍光基質を用いた阻害剤の評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人，田井達也，宇山 徹，芳地 一，山野由美子，和田昭盛，上田夏生
  • 学会等名: 第56回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 近畿大学東大阪キャンパス（大阪府東大阪市）
  • 年月日: 2014-06-07
• [図書] Methods Mol. Biol., Vol. 1412, Endocannabinoid Signaling: Methods and Protocols, Chapter 16 Assay of NAAA activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, K. and Ueda, N.
  • 総ページ数: 267
  • 出版者: Humana Press
• [図書] Methods Mol. Biol., Vol. 1412, Endocannabinoid Signaling: Methods and Protocols, Chapter 13 Assay of NAT activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Uyama, T. and Ueda, N.
  • 総ページ数: 267
  • 出版者: Humana Press
• [図書] 疾患モデルの作製と利用ー脂質代謝異常と関連疾患<<下巻>>, 第5章第8節 エンドカンナビノイド (2015)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人、上田夏生
  • 総ページ数: 413
  • 出版者: エル・アイ・シー社
• [図書] The Endocannabinoidome: The World of Endocannabinoids and Related Mediators, CHAPTER 8 Metabolic enzymes for endocannabinoids and endocannabinoid-like mediators (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda, N., Tsuboi, K., and Uyama, T.
  • 総ページ数: 187
  • 出版者: Elsevier
• [備考] 香川大学医学部生体分子医学講座生化学ウェブサイト
  • URL: http://www.med.kagawa-u.ac.jp/~biochem/index.html