ATF6ノックアウトマウスを用いたALSの病態解明

• 研究課題/領域番号: 26430069
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 堀 修 金沢大学, 医学系, 教授 (60303947)
• 連携研究者: 宝田 美佳 金沢大学, 医学系, 助教 (40565412)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 神経変性 / 小胞体ストレス

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)における小胞体ストレス応答(UPR)の重要性を明らかにする為、UPRのセンサーATF6αを欠損したATF6(-/-)マウスとALSマウスを交配し、表現型の変化を観察した。その結果、ATF6(-/-)×ALSマウスではALSマウスに比べてALS発症時期が有意に早まったが、生存期間については両者で差は認められなかった。更に、前者では後者に比べてより早期から運動神経線維に変異蛋白質の集積を認める一方、ATF6欠損によりミクログリアを介した脳内炎症は減弱することが明らかになった。以上より、時期、細胞特異的なATF6の発現調節がALSの病態制御に重要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] CD38 positively regulates postnatal development of astrocytes cell-autonomously and oligodendrocytes non-cell-autonomously. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori T, Kaji M, Ishii H, Jureepon R, Takarada-Iemata M, Ta HM, Le TM, Konno A, Hirai H, Shiraishi Y, Ozaki N, Yamamoto Y, Okamoto H, Yokoyama S, Higashida H, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: Glia 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 974-989
  • DOI: 10.1002/glia.23139
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A dibenzoylmethane derivative inhibits lipopolysaccharide-induced NO production in mouse microglial cell line BV-2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano K, Ishida N, Kawabe K, Moriyama M, Hibino S, Choshi T, Hori O, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 印刷中 ページ: 126-131
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.04.002
  • NAID: 120007018399
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Atf6α deficiency suppresses microglial activation and ameliorates pathology of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ta HM, Le TM, Ishii H, Takarada-Iemata M, Hattori T, Hashida K, Yamamoto Y, Mori K, Takahashi R, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 139 号: 6 ページ: 1124-1137
  • DOI: 10.1111/jnc.13714
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cyclic ADP-ribose as an endogenous inhibitor of the mTOR pathway downstream of dopamine receptors in the mouse striatum. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashida H, Kamimura SY, Inoue T, Hori O, Islam MS, Lopatina O, Tsuji C.
  • 雑誌名: J Neural Transm (Vienna). 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 17-24
  • DOI: 10.1007/s00702-016-1666-7
  • NAID: 120005971992
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of Atf6α enhances kainate-induced neuronal death in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kezuka D, Tkarada-Iemata M, Hattori T, Mori K, Takahashi R, Kitao Y, Hori O
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 92 ページ: 67-74
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2015.12.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deletion of Herpud1 Enhances Heme Oxygenase-1 Expression in a Mouse Model of Parkinson's Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Le TM, Hashida K, Ta HM, Takarada-Iemata M, Kokame K, Kitao Y, Hori O
  • 雑誌名: Parkinsons Dis. 巻: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2016/6163934
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transgenic supplementation of SIRT1 fails to alleviate acute loss of nigrostriatal dopamine neurons and gliosis in a mouse model of MPTP-induced parkinsonism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitao Y, Ageta-Ishihara N, Takahashi R, Kinoshita M, Hori O.
  • 雑誌名: F1000Res. 巻: 4 ページ: 130-130
  • DOI: 10.12688/f1000research.6386.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deletion of Atf6α impairs astroglial activation and enhances neuronal death after brain ischemia in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, KamideT, Hashida K, Ta HM, Inahata Y, Takarada-Iemata M, Hattori T, Mori K, Takahashi R, Matsuyama T, Hayashi Y, Kitao Y, Hori O
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 132(3) 号: 3 ページ: 342-53
  • DOI: 10.1111/jnc.12981
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anxiety- and depression-like behavior in mice lacking the CD157/BST1 gene, a risk factor for Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lopatina O, Yoshihara T, Nishimura T, Zhong J, Akther S, Fakhrul AA, Liang M, Higashida C, Sumi K, Furuhara K, Inahata Y, Huang JJ, Koizumi K, Yokoyama S, Tsuji T, Petugina Y, Sumarokov A, Salmina AB, Hashida K, Kitao Y, Hori O, Asano M, Kitamura Y, Kozaka T, Shiba K, Zhong F, Xie MJ, Sato M, Ishihara K, Higashida H.
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: 8 ページ: 1-18
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2014.00133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of N-myc downstream-regulated gene 2 attenuates reactive astrogliosis and inflammatory response in a mouse model of cortical stab injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takarada-Iemata M, Kezuka D, Takeichi T, Ikawa M, Hattori T, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 374-87
  • DOI: 10.1111/jnc.12729
  • NAID: 120005478796
  • 査読あり
• [学会発表] Deletion of Herp Enhances Heme Oxygenase-1 Expression in a Mouse Model of Parkinson’s Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Le Manh Thuong, Ta Minh Hieu, Yasuko Kitao, Osamu Hori
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] A role of CD38 in Cuprizone-induced Demyelination (2017)
  • 著者名/発表者名: Roboon Jureepon, Tsuyoshi Hattori, Osamu Hori
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Protective roles of ATF6alpha in optic nerve crush injury, a model of neurodegeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Mika Takarada-Iemata, Yoshiki Koriyama, Kazutoshi Mori, Ryosuke Takahashi, Yasuko Kitao, Osamu Hori
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会/第38回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] Atf6α deficiency suppresses microglial activation and ameliorates pathology of experimental autoimmune encephalomyelitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ta Minh Hieu, Osamu Hori
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会/第38回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] Protective effects of ATF6alpha in a mouse model of optic nerve injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Koriyama, Mika Takarada-Iemata, Tsuyoshi Hattori, Yasuko Kitao, Osamu Hori
  • 学会等名: 第38回 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] The role of CD38, an Autism Spectrum Disorder (ASD)-associated molecule, in the development of glial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hattori, Mika Takarada-Iemata, Yasuhiko Yamamoto, Hiroshi Okamoto, Haruhiro Higashida, Osamu Hori
  • 学会等名: 第38回 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] The effect of endoplasmic reticulum (ER) stress on STAT3-dependent astroglia l activation after stroke (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] ATF6αの欠損は脳虚血後のアストロサイト活性化を抑制し、神経細胞死を増大させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会 第 57 回日本神経化学会 シンポジウム
  • 発表場所: 奈良県文化会館（奈良市）
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-09-30
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経解剖学 HP
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 大脳皮質の発達に重要な遺伝子を解明！
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/44946
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経分子標的学
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/