ヒト変異型Racによる細胞癌化におけるDOCKファミリー分子の役割

• 研究課題/領域番号: 26430115
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん / 浸潤・転移 / 阻害剤 / Rac / Ras / DOCK1 / 浸潤転移 / マクロピノサイトーシス / 細胞骨格 / 浸潤 / 転移 / 阻害化合物 / 抗がん剤

研究成果の概要

低分子量Gタンパク質であるRacおよびRasの活性型変異は、ヒトの様々ながんにおいて高頻度に見つかる。本研究では、Rac特異的活性化因子であるDOCK1の遺伝的欠損、およびその選択的阻害剤TBOPPによって、変異型RacやRasを有するがん細胞株の細胞浸潤および低栄養条件下での生存性が抑えられることを明らかにした。また、マウスにおいても、TBOPPの投与によって、がん細胞の増殖および転移が抑制された。以上より、変異型RacおよびRasによる細胞癌化においてDOCK1が重要な役割を担うことを明らかにすると共に、DOCK1がRacやRasに変異を有するがんの新しい創薬標的となることを実証した。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting Ras-driven cancer cell survival and invasion through selective inhibition of DOCK1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajiri H, Uruno T, Shirai T, Takaya D, Matsunaga S, Setoyama D, Watanabe M, Kukimoto-Niino M, Oisaki K, Ushijima M, Sanematsu F, Honma T, Terada T, Oki E, Shirasawa S, Maehara Y, Kang D, Cote J-F, Yokoyama S, Kanai M, Fukui Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 19 号: 5 ページ: 969-980
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The transcription factor EPAS1 links DOCK8 deficiency to atopic skin inflammation via IL-31 induction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 13946-13946
  • DOI: 10.1038/ncomms13946
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DOCK8 Regulates Macrophage Migration through Cdc42 Activation and LRAP35a Interaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi A, Uruno T, Sanematsu F, Ushijima M, Sakata D, Hara T, Fukui Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 号: 6 ページ: 2191-2202
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.736306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intronic regulation of Aire expression by Jmjd6 for self-tolerance induction in the thymus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara T, Sanematsu F, Sato T, Uruno T, Duan X, Tomino T, Harada Y, Watanabe M, Wang Y, Tanaka Y, Nakanishi Y, Suyama M, Yoshinori F.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 8820-8820
  • DOI: 10.1038/ncomms9820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK2 and DOCK5 act additively in neutrophils to regulate chemotaxis, superoxide production, and extracellular trap formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Terasawa M, Miyano K, Yanagihara T, Uruno T, Sanematsu F, Nishikimi A, Cote JF, Sumimoto H, Fukui Y.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 193 号: 11 ページ: 5660-5667
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK5 functions as a key signaling adaptor that links FcεRI signals to microtubule dynamics during mast cell degranulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Tanaka Y, Uruno T, Duan X, Harada Y, et al.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: (In press) 号: 7 ページ: 1407-1419
  • DOI: 10.1084/jem.20131926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DOCK1 as a novel molecular target for controlling cancer invasion and metastasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Tajiri H, Uruno T, Watanabe M, Maehara Y, Fukui Y.
  • 学会等名: 第26回日本消化器癌発生学会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2015-11-20
• [産業財産権] ピリジノン化合物およびその用途 (2016)
  • 発明者名: 福井宣規、宇留野武人、他
  • 権利者名: 九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-02-26
  • 外国
• [産業財産権] ピリジノン化合物及びその用途 (2015)
  • 発明者名: 福井宣規、宇留野武人、他
  • 権利者名: 福井宣規、宇留野武人、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-02-27