ヘリコバクター・ピロリ除菌後胃がんの発生機序におけるDNA損傷・修復経路の役割

• 研究課題/領域番号: 26430132
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 豊田 武士 国立医薬品食品衛生研究所, 病理部, 室長 (50443453)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 胃がん / 除菌 / 慢性胃炎 / ヘリコバクター・ピロリ / スナネズミ / DNA修復

研究成果の概要

本研究では、ピロリ菌除菌後における胃がんの発生機序解明を目的として、スナネズミを用いた解析を実施した。胃腫瘍の発生率は早期除菌群0%、後期除菌群14%、非除菌群71%と、除菌時期が早いほど抑制効果が高かった。一方、慢性胃炎の程度は除菌によって著しく減退するものの、単核細胞浸潤などの所見は、除菌後にも長期間残存することが明らかとなった。胃粘膜での各種炎症関連因子のmRNA発現は、Il-1β・Tnf-αは除菌後速やかに低下するのに対し、Il-6・Ifn-γの低下は緩やかであった。以上より、特定の炎症性サイトカイン発現を伴う慢性胃炎は除菌後にも長期間持続し、胃発がんに関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Altered susceptibility of an obese rat model to 13-week subchronic toxicity induced by 3-monochloropropane-1,2-diol (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoda T, Cho YM, Akagi J, Mizuta Y, Matsushita K, Nishikawa A, Imaida K, Ogawa K
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 42 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.2131/jts.42.1
  • NAID: 130005286656
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of in vivo mutagenicity of 1,2-dichloropropane and dichloromethane in the livers of gpt delta rats administered singly or in combination (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Cho YM, Toyoda T, Akagi J, Suzuki I, Nishikawa A, Ogawa K
  • 雑誌名: J Appl Toxicol 巻: 37 号: 6 ページ: 683-691
  • DOI: 10.1002/jat.3416
  • 査読あり
• [雑誌論文] The degree of methylation burden is determined by the exposure period to carcinogenic factors (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshima H, Niwa T, Toyoda T, Wakabayashi M, Yamashita S, Ushijima T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 3 ページ: 316-321
  • DOI: 10.1111/cas.13136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toxic effects of 4-methylthio-3-butenyl isothiocyanate (Raphasatin) in the rat urinary bladder without genotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki I, Cho YM, Hirata T, Toyoda T, Akagi J, Nakamura Y, Sasaki A, Nakamura T, Okamoto S, Shirota K, Suetome N, Nishikawa A, Ogawa K
  • 雑誌名: J Appl Toxicol 巻: 37 号: 4 ページ: 485-494
  • DOI: 10.1002/jat.3384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous infarcted adenoma of the mammary gland in a Wistar Hannover GALAS rat (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K, Toyoda T, Inoue K, Morikawa T, Sone M, Ogawa K
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 30 号: 1 ページ: 57-62
  • DOI: 10.1293/tox.2016-0042
  • NAID: 130005297185
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 4-Methylthio-3-butenyl isothiocyanate (Raphasatin) exerts chemopreventive effects against esophageal carcinogenesis in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki I, Cho YM, Hirata T, Toyoda T, Akagi J, Nakamura Y, Park EY, Sasaki A, Nakamura T, Okamoto S, Shirota K, Suetome N, Nishikawa A, Ogawa K
  • 雑誌名: J Toxicol Pathol 巻: 29 号: 4 ページ: 237-246
  • DOI: 10.1293/tox.2016-0037
  • NAID: 130005268233
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-inflammatory effects of capsaicin and piperine on Helicobacter pylori-induced chronic gastritis in Mongolian gerbils (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyoda T, Shi L, Takasu S, Cho YM, Kiriyama Y, Nishikawa A, Ogawa K, Tatematsu M, Tsukamoto T
  • 雑誌名: Helicobacter 巻: 21 号: 2 ページ: 131-142
  • DOI: 10.1111/hel.12243
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early detection of genotoxic urinary bladder carcinogens by immunohistochemistry for γ-H2AX (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyoda T, Cho YM, Akagi J, Mizuta Y, Hirata T, Nishikawa A, Ogawa K
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 74 号: 2 ページ: 400-408
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfv192
  • NAID: 130005483463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orally administered glycidol and its fatty acid esters as well as 3-MCPD fatty acid esters are metabolized to 3-MCPD in the F344 rat (2015)
  • 著者名/発表者名: Onami S, Cho YM, Toyoda T, Akagi J, Fujiwara S, Ochiai R, Tsujino K, Nishikawa A, Ogawa K
  • 雑誌名: Regul Toxicol Pharmacol 巻: 73 号: 3 ページ: 726-731
  • DOI: 10.1016/j.yrtph.2015.10.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation study of the combined repeated-dose toxicity and genotoxicity assay using gpt delta rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Akagi J, Toyoda T, Cho YM, Mizuta Y, Nohmi T, Nishikawa A, Ogawa K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 号: 5 ページ: 529-541
  • DOI: 10.1111/cas.12634
  • 査読あり
• [雑誌論文] 食塩と胃癌－H. pylori感染との関連も含めて (2015)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、塚本徹哉、小川久美子、立松正衞
  • 雑誌名: 臨牀消化器内科 巻: 30 ページ: 1395-1400
• [雑誌論文] Inhibitory effect of raphanobrassica on Helicobacter pylori-induced gastritis in Mongolian gerbils. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Wei M, Toyoda T, Yamano S, Wanibuchi H.
  • 雑誌名: Food Chem Toxicol 巻: 70 ページ: 107-113
  • DOI: 10.1016/j.fct.2014.04.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of gastric carcinogenesis in Helicobacter pylori-infected rodent models (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyoda T, Yamamoto M, Takasu S, Ogawa K, Tatematsu M, Tsukamoto T
  • 雑誌名: Diseases 巻: 2 号: 2 ページ: 168-186
  • DOI: 10.3390/diseases2020168
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Absence of in vivo genotoxicity of 3-monochloropropane-1,2-diol and associated fatty acid esters in a 4 week comprehensive toxicity study using F344 gpt delta rats (2014)
  • 著者名/発表者名: Onami S, Cho YM, Toyoda T, Horibata K, Ishii Y, Umemura T, Honma M, Nohmi T, Nishikawa A, Ogawa K
  • 雑誌名: Mutagenesis 巻: 29 号: 4 ページ: 295-302
  • DOI: 10.1093/mutage/geu018
  • 査読あり
• [雑誌論文] 除菌後胃癌の発生機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、小川久美子、塚本徹哉、立松正衞
  • 雑誌名: G.I. Research 巻: 22 ページ: 487-493
• [学会発表] Acute toxicity of intraperitoneally administered silver nanoparticles of varying sizes in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Cho YM, Mizuta Y, Akagi J, Toyoda T, Ogawa K
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of the Society of Toxicology
  • 発表場所: Baltimore
  • 年月日: 2017-03-16
  • 国際学会
• [学会発表] γH2AX expression is a biomarker of genotoxic carcinogen in the urinary bladder of rodents (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoda T, Sone M, Cho YM, Akagi J, Matsushita K, Mizuta Y, Nishikawa A, Ogawa K
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of the Society of Toxicology
  • 発表場所: Baltimore
  • 年月日: 2017-03-14
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of in vivo genotoxicity in rat liver and kidney using γH2AX expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Sone M, Toyoda T, Matsushita K, Morikawa T, Cho YM, Akagi J, Mizuta Y, Nishikawa A, Ogawa K
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of the Society of Toxicology
  • 発表場所: Baltimore
  • 年月日: 2017-03-14
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝毒性膀胱発がん物質によるラット膀胱粘膜におけるγH2AX発現 (2017)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、鈴木周五、加藤寛之、曽根瑞季、松下幸平、曺永晩、赤木純一、井上薫、高橋智、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第33回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2017-01-26
• [学会発表] γH2AXを指標としたin vivo遺伝毒性評価系の構築－ラット腎臓における検討－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 曽根瑞季、豊田武士、松下幸平、森川朋美、曺永晩、赤木純一、水田保子、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第33回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2017-01-26
• [学会発表] 損傷乗り越え型DNAポリメラーゼη・ι・κ三重欠損細胞は非代謝ベンゾ[a]ピレンに高感受性を示す (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤木純一、横井雅幸、曺永晩、豊田武士、大森治夫、花岡文雄、小川久美子
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Polη、Polι、およびPolκの欠損はさまざまな化学物質に対して異なる感受性を示し、遺伝毒性のスクリーニングに有用である (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤木純一、横井雅幸、豊田武士、曺永晩、花岡文雄、小川久美子
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-08
• [学会発表] ヘリコバクター・ピロリ除菌後胃がんの発生機序における炎症関連因子の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、曺永晩、赤木純一、松下幸平、塚本徹哉、立松正衞、小川久美子
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] ヒト胃癌におけるγ-H2AXとp53の免疫組織学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桐山諭和、豊田武士、小川久美子、塚本徹哉
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 化学物質の膀胱に対するin vivo遺伝毒性および発がん性の短期評価系開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、曺永晩、赤木純一、松下幸平、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第2回次世代を担う若手のためのレギュラトリーサイエンスフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-17
• [学会発表] 個体差に対する不確実係数の妥当性評価－高脂血症モデルラットによる検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、曺永晩、赤木純一、松下幸平、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-06-30
• [学会発表] γH2AXを指標としたin vivo遺伝毒性評価系の構築－ラット肝臓における検討－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 曽根瑞季、豊田武士、曺永晩、赤木純一、水田保子、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-06-30
• [学会発表] γH2AX を用いた遺伝毒性膀胱発がん物質の早期検出系構築- マウスでの検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 曽根瑞季、豊田武士、曺永晩、赤木純一、水田保子、平田直、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • 発表場所: かがわ国際会議場・展示場（高松）
  • 年月日: 2016-01-29
• [学会発表] ラット肝臓におけるDEN 誘発遺伝毒性に対するMTBITC による抑制効果とその作用メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平田直、曺永晩、水田保子、豊田武士、赤木純一、曽根瑞季、中村孝志、沼澤聡、小川久美子
  • 学会等名: 第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • 発表場所: かがわ国際会議場・展示場（高松）
  • 年月日: 2016-01-29
• [学会発表] γH2AX免疫染色による遺伝毒性膀胱発がん物質の早期検出 (2015)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、曺永晩、赤木純一、平田直、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Polη, ι, κ三重欠損細胞の変異原に対する高感受性は遺伝毒性の指標として有用である (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤木純一、横井雅幸、曺永晩、豊田武士、花岡文雄、小川久美子
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 胃癌，膵癌，乳がん早期発見バイオマーカーとしての血清TFF3の起源とその上昇機序の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野村幸世、豊田武士、長田梨比人、市田晃彦、大津洋、石橋祐子、愛甲丞、菅原寧彦、國土典弘、瀬戸泰之
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（浜松）
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] DNA二重鎖切断マーカー（γH2AX）を指標とした遺伝毒性膀胱発がん物質の早期検出 (2015)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、曺永晩、赤木純一、水田保子、平田直、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（金沢）
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] p53-/- gpt deltaマウスにおける1,2-dichloropropane及びdichloromethaneの強制経口投与によるin vivo変異原性試験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田直、曺永晩、豊田武士、赤木純一、鈴木勇、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（金沢）
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] Expression of γH2AX as a biomarker of genotoxic carcinogen in the urinary bladder of rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyoda T, Cho YM, Akagi J, Mizuta Y, Ogawa K
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Philadelphia (USA)
  • 年月日: 2015-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] ラット膀胱に対する遺伝毒性および発がん性評価指標としてのγH2AX (2015)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、曺永晩、赤木純一、水田保子、小川久美子
  • 学会等名: 第31回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-30
• [学会発表] gpt deltaラットを用いた短期反復投与毒性・遺伝毒性併合試験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤木純一、豊田武士、曺永晩、水田保子、能美健彦、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第31回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-30
• [学会発表] gpt deltaラットにおける1,2-dichloropropane及びdichloromethaneの強制経口投与によるin vivo変異原性試験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田直、曺永晩、豊田武士、赤木純一、鈴木勇、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第31回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-30
• [学会発表] 損傷乗り越え型DNAポリメラーゼη・ι・κ三重欠損細胞の変異原に対する高感受性を用いた遺伝毒性検出法の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤木純一、曺永晩、豊田武士、横井雅幸、大森治夫、花岡文雄、小川久美子
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Helicobacter pylori感染と高食塩食による遺伝子発現変動：MNU誘発マウス腺胃発癌モデルによる解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本徹哉、豊田武士、桐山諭和、立松正衞
  • 学会等名: 第25回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-14
• [学会発表] ラット膀胱に対する遺伝毒性発がん物質検出指標としてのγH2AX発現 (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、曺永晩、赤木純一、小川久美子
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26
• [学会発表] 一般毒性およびin vivo遺伝毒性を同時に検出するgpt deltaラットを用いた反復投与毒性・遺伝毒性併合試験法の研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤木純一、豊田武士、曺永晩、水田保子、能美健彦、西川秋佳、小川久美子
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26
• [学会発表] 胃癌モデル動物における高血漿TFF3の起源の同定とその担癌免疫状態との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野村幸世、豊田武士、大本安一、石橋祐子、大津洋、垣見和宏、瀬戸泰之
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] ラット膀胱上皮細胞におけるγH2AX発現の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊田武士、曺永晩、赤木純一、水田保子、鈴木勇、平田直、小川久美子
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-07-04