慢性炎症性疾患の病態制御におけるマクロファージEPRAPの役割と診断・治療応用

• 研究課題/領域番号: 26460338
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 南 学 京都大学, 医学研究科, 講師 (90511907)
• 連携研究者: 妹尾 浩 京都大学, 大学院医学研究科, 教授 (90335266)
• 研究協力者: 中辻 正人 ; 安井 美加 ; 藤川 理沙子 ; 樋口 聖 ; 福光 龍 ; 池堂 太一 ; 永田 学 ; 林 晃佑 ; 宮田 武 ; 楊 涛
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: EPRAP / マクロファージ / 慢性炎症 / シグナル情報伝達 / 翻訳後修飾 / シグナル情報伝達系

研究成果の概要

EPRAPは、マクロファージにおいて、プロスタグランジンE2受容体EP4の新規細胞内ドメイン結合蛋白として同定され、炎症性刺激後のMEK-ERK経路の活性化を特異的に抑制する。本研究では、独自に開発したEPRAP遺伝子改変動物を用い、慢性炎症病態モデルにおけるEPRAPの機能を検討した。その結果、炎症性腸疾患などの発症、進展にEPRAPが極めて重要な役割を担っており、EP4-EPRAPシグナルが、難治性慢性疾患の新規の診断・治療標的となる可能性が強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency in EP4 receptor-associated protein ameliorates abnormal anxiety-like behavior and brain inflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa R, S. Higuchi, M. Nakatsuji, M. Yasui, T. Ikedo, M. Nagata, K. Hayashi, M. Yokode, M. Minami.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EP4 receptor-associated protein in microglia promotes inflammation in the brain (2016)
  • 著者名/発表者名: (1)Risako Fujikawa, Sei Higuchi, Masato Nakatsuji, Mika Yasui, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Masayuki Yokode, and Manabu Minami.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 186 号: 8 ページ: 1982-1988
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] EP4 Receptor-Associated Protein in Macrophages Protects against Bleomycin-Induced Pulmonary Inflammation in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: (2)Higuchi S, Fujikawa R, Ikedo T, Hayashi K, Yasui M, Nagata M, Nakatsuji M, Yokode M and Minami M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 197 号: 11 ページ: 4436-4443
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and Anti-tumor Activity of Anti–PD-1 Antibody (Nivolumab: ONO-4538/BMS-936558) in Patients with Platinum-resistant Ovarian Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi, J., M. Mandai, T. Ikeda, M. Minami, A. Kawaguchi, T. Murayama, M. Kanai, Y. Mori, S. Matsumoto, S. Chikuma, N. Matsumura, K. Abiko, T. Baba, K. Yamaguchi, A. Ueda, Y. Hosoe, S. Morita, M. Yokode, A. Shimizu, T. Honjo, I. Konishi.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 33 号: 34 ページ: 4015-22
  • DOI: 10.1200/jco.2015.62.3397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Prostaglandin E2 Receptor EP4 Regulates Obesity-related Inflammation and Insulin Sensitivity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui, M., Y. Tamura, M. Minami*, S. Higuchi, R. Fujikawa, T. Ikedo, M. Nagata, H. Arai, T. Murayama, and M. Yokode.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 8 ページ: e0136304-e0136304
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0136304
  • NAID: 120005678204
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EP4 receptor–associated protein in macrophages ameliorates colitis and colitis-associated tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuji, M., M. Minami*, H. Seno*, M. Yasui, H. Komekado, S. Higuchi, R. Fujikawa, Y. Nakanishi, A. Fukuda, K. Kawada, Y. Sakai, T. Kita, P. Libby, H. Ikeuchi, M. Yokode, and T. Chiba
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 11 号: 10 ページ: e1005542-e1005542
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005542
  • NAID: 120005947032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of Vasohibin-1 in Human Carotid Atherosclerotic Plaque. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukumitsu R, Minami M, Yoshida K, Nagata M, Yasui M, Higuchi S, Fujikawa R, Ikedo T, Yamagata S, Sato Y, Arai H, Yokode M, Miyamoto S.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 印刷中
  • NAID: 130005099293
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] EPRAP in microglia promotes inflammation via MKK4-mediated signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川 理沙子、樋口 聖、南 学、安井 美加、池堂 太一、永田 学、横出 正之
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎、長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] EPRAP欠損マウスは精神疾患様の行動異常を示す (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川 理沙子、南 学、横出 正之
  • 学会等名: 第26回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 福大メディカルホール（福岡、福岡市）
  • 年月日: 2017-03-14
• [学会発表] Onco-Cardiologyの国内外の現状と早期診断におけるバイオマーカーの有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南 学
  • 学会等名: 第64回日本心臓病学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京、千代田区）
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] 膵臓マクロファージによる膵β細胞の慢性炎症におけるEP4シグナルの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井 美加、南 学、橫出 正之
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (神戸・兵庫)
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] EP4 receptor–associated protein (EPRAP) deficient mice exhibited behavioral abnormalities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa, R., M. Minami, S. Higuchi, M. Yasui, T. Ikedo, M. Nagata, M. Yokode
  • 学会等名: Neuroscience 2015 (Annual Meeting of Society for Neuroscience)
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] ミクログリアのEPRAPは炎症を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤川理沙子、南 学、樋口 聖、横出 正之
  • 学会等名: 第17回ブレインサイエンス研究会
  • 発表場所: 休暇村志賀島 (福岡・福岡)
  • 年月日: 2015-06-06
• [学会発表] EP4受容体活性化による2型糖尿病マウスのインスリン抵抗性改善機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井 美加、南 学、橫出 正之
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関 (下関・山口)
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 薬剤性心毒性の臨床的重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南 学
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 (大阪・大阪)
  • 年月日: 2015-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージのEP4受容体関連タンパクEPRAPは糖新生を調節する (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口 聖, 南 学, 藤川 理沙子, 安井美加, 池堂太一, 永田学, 橫出 正之
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋、愛知
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] EP4受容体細胞内結合分子EPRAPはPP2Aにより脱リン酸化されることで抗炎症作用を示す (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤川 理沙子, 樋口 聖, 南 学, 安井美加, 池堂太一, 永田学, 橫出 正之
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋、愛知
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] EP4 receptor-associated protein (EPRAP) in microglia promotes inflammation in the brain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa, R., M. Minami, S. Higuchi, M. Yasui, T. Ikedo, M. Nagata, M. Yokode
  • 学会等名: Neuroscience2014 (Annual Meeting of Society for Neuroscience)
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2014-11-18
• [学会発表] EP4 receptor regulates obesity-related Inflammation and insulin sensitivity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui, M., M. Minami, M. Yokode
  • 学会等名: The 9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress (MSDA 2014)
  • 発表場所: Kyoto, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] EPRAP欠損マウスは注意欠陥・多動性症候群様の行動異常を示す (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤川理沙子, 南 学, 樋口 聖, 横出 正之
  • 学会等名: 第16回ブレインサイエンス研究会
  • 発表場所: 沖縄、沖縄
  • 年月日: 2014-06-27
• [学会発表] Role of EP4 signaling in obesity-related inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui, M., M. Minami, M. Yokode
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM2014)
  • 発表場所: Kyoto, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-04-17
• [備考]
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~rinsho/research/research_minami/
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~rinsho/research/research_minami/