聴・平衡覚の確立・維持における低分子量Ｇ蛋白質の役割-聴毛と耳石に注目して-

• 研究課題/領域番号: 26460340
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 上山 健彦 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 准教授 (80346254)
• 研究分担者: 坂口 博史 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00515223)
• 連携研究者: 齋藤 尚亮 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 教授 (60178499)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 聴覚 / 平衡覚 / 低分子量G蛋白質 / 聴毛 / 耳石 / DIA1 / DFNA1 / 感音難聴 / 遺伝性難聴 / Cdc42 / RhoA / DIAPH1 / アクチン / Rho-family GTPase / Rac / 内耳有毛細胞 / 聴力 / 活性酸素種

研究成果の概要

（1）内耳有毛細胞特異的Cdc42-KOマウスを作製し、「KOマウスが正常聴覚獲得後に聴毛形態異常による進行性感音難聴を呈する」、「Cdc42は聴毛の維持期に機能する」、「Cdc42は聴毛膜に局在し、活性化は聴毛上半部に強い」事を発見した。
（2）更に「Cdc42-KO/KDによるRhoAシグナリング亢進」を見出した。RhoAの下流にはアクチン重合分子DIA1が存在する。そこで、原因不明難聴1120患者のエキソーム解析を行い、新規DIA1点変異をもつ遺伝性感音難聴の2家系（本邦）を発見した。加えて、この変異体発現マウスが、患者病態を再現し、高音域から始まる進行性感音難聴を呈する事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A novel Rac1-GSPT1 signaling pathway controls astrogliosis following central nervous system injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Ueyama T, Shigyo M, Kohta M, Kondoh T, Kuboyama T, Uebi T, Hamada T, Gutmann DH, Aiba A, Kohmura E, Tohda C, Saito N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 号: 4 ページ: 1240-1250
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.748871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Constitutive activation of DIA1 (DIAPH1) via C-terminal truncation causes human sensorineural hearing loss. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueyama T, Ninoyu Y, Nishio S, Miyoshi T, Torii H, Nishimura K, Sugahara K, Sakata H, Thumkeo D, Sakaguchi H, Watanabe N, Usami S, Saito N, Kitajiri S.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 8 号: 11 ページ: 1310-1324
  • DOI: 10.15252/emmm.201606609
  • NAID: 120005850206
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Extracellular A-loop of Dual Oxidases Affects the Specificity of Reactive Oxygen Species Release. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueyama T, Sakuma M, Ninoyu Y, Hamada T, Dupuy C, Geiszt M, Leto TL, Saito N.
  • 雑誌名: J Biol. Chem 巻: 290 号: 10 ページ: 6495-6506
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.592717
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of PKCγ, a kinase associated with SCA14, as an amyloidogenic protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Adachi N, Shirafuji T, Danno S, Ueyama T, Vendruscolo M, Shuvaev AN, Sugimoto T, Seki T, Hamada D, Irie K, Hirai H, Sakai N, *Saito N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 2 ページ: 525-539
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu472
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maintenance of stereocilia and apical junctional complexes by Cdc42 in cochlear hair cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueyama T, Sakaguchi H, Nakamura T, Goto A, Morioka S, Shimizu A, Nakao K, Hishikawa Y, Ninoyu Y, Kassai H, Suetsugu S, Koji T, Fritzsch B, Yonemura S, Hisa Y, Matsuda M, Aiba A, Saito N.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 127 ページ: 2040-2052
  • DOI: 10.1242/jcs.143602
  • NAID: 120006986582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of Pak-interacting exchange factor-β phosphorylation at serines 340 and 583 by PKCγ in dopamine release. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji T, Ueyama T, Yoshino K, Takahashi H, Adachi N, Ago Y, Koda K, Nashida T, Hiramatsu N, Matsuda T, Toda T, Sakai N, Saito N.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34 号: 28 ページ: 9268-9280
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4278-13.2014
  • NAID: 120005619641
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RANTES/CCL5 mediated-biological effects depend on the s 1 yndecan-4/PKC signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Maillard L, Saito N, Hlawaty H, Friand V, Suffee N, Chmilewsky F, Haddad O, Laguillier C, Guyot E, Ueyama T, Oudar O, Sutton A, Charnaux N
  • 雑誌名: Biology Open 巻: 3 ページ: 995-1004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diacylglycerol kinase  regulates antigen-induced mast cell degranulation by mediating Ca2+ influxes (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakuma M, Shirai Y, Ueyama T, Saito N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 445 ページ: 340-345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrogen peroxide generated by DUOX1 regulates the expression levels of specific differentiation markers in normal human keratinocyte (2014)
  • 著者名/発表者名: Choi H, Park J, Kim H, Noh M, Ueyama T, Bae Y, Lee TR, Shin DW
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 74 ページ: 56-63
  • 査読あり
• [学会発表] The molecular mechanism of hearing loss caused by a novel DIA1 mutant (R1204X) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Ninoyu, Shin-ichiro Kitajiri, Takushi Miyoshi, Dean Thumkeo, Hirofumi Sakaguchi, Naoki Watanabe, Shin-ichi Usami, Naoaki Saito, Takehiko Ueyama
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Analysis of hearing loss causing from failed maintenance of auditory hair’s integrity (2016)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Ueyama
  • 学会等名: 第８９回日本薬理学会年会、シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
  • 招待講演