動脈硬化の発症・進展におけるエキソソームの役割解明と治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 26460344
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 泉 康雄 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 非常勤講師 (10347495)
• 連携研究者: 塩田 正之 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (30381990)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: エキソソーム / 動脈硬化 / 内皮障害

研究成果の概要

超小型ミニブタを用いて非侵襲的に高血圧および動脈硬化を呈するモデルの作製に成功した。通常飼育群に比べて、本モデルにおける血中エキソソームのタンパク濃度は上昇した。残念ながら、超小型ミニブタの購入・飼育コストが維持できず、マウスモデルでの解析を行った。
内皮一酸化窒素合成酵素を欠失したマウスとアポリポタンパク質Eをともに欠失したマウス（DKOマウス）を作製した。このDKOマウスでは、通常食の投与にても高血圧症および脂質異常症を来すことがわかり、メタボリック症候群・動脈硬化モデルとして有用であることが分かり、マウスの血液中のエキソソームの抽出・精製法を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Macrophage-derived exosomes induce inflammatory factors in endothelial cells under hypertensive conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Osada-Oka M, Shiota M, Izumi Y, Nishiyama M, Tanaka M, Yamaguchi T, Sakurai E, Miura K, Iwao H.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 40 号: 4 ページ: 353-360
  • DOI: 10.1038/hr.2016.163
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protection of stromal cell-derived factor 2 by heat shock protein 72 prevents oxaliplatin-induced cell death in oxaliplatin-resistant human gastric cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Tanaka M, Yashiro M, Matsumoto M, Ohtsuka A, Nakayama KI, Izumi Y, Nagayama K, Miura K, Iwao H, Shiota M.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 378 号: 1 ページ: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four cases of investigational therapy with interleukin-11 against acute myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, M., Owada Y., Izumi, Y., Nonin, S., Sugioka, K., Nakatani, D., Iwata, S., Mizutani, K., Nishimura, S., It, A., Fujita, S., Daimon, T., Sawa, Y., Asakura, M., Maeda, M., Fujio, Y., Yoshiyama, M.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 31 号: 9 ページ: 1574-1578
  • DOI: 10.1007/s00380-015-0788-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Screen for Tuberculosis Drug Candidates Utilizing a Luciferase-Expressing Recombinant Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guéren. (2015)
  • 著者名/発表者名: 2)Ozeki Y, Igarashi M, Doe M, Tamaru A, Kinoshita N, Ogura Y, Iwamoto T, Sawa R, Umekita M, Enany S, Nishiuchi Y, Osada-Oka M, Hayashi T, Niki M, Tateishi Y, Hatano M, Matsumoto S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: 214-221
  • DOI: 10.1016/j.jprot.2016.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percutaneous carbon dioxide treatment using a gas mist generator attenuates the development of right ventricular dysfunction in monocrotaline-induced pulmonary hypertensive rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Izumi Y, Yamazaki T, Nakamura Y, Sano S, Shiota M, Miura K, Iwao H, Yoshiyama M.
  • 雑誌名: Osaka City Med J 巻: 61 ページ: 31-41
  • NAID: 120006493314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid HIF-1 attenuates the progression of renal fibrosis in murine obstructive nephropathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tateishi,Y, Osada-Oka M, Tanaka M, Shiota M, Izumi Y, Ishimura E, Motoyama K, Inaba M, Miura, K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 127 号: 2 ページ: 181-189
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2014.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percutaneous carbon dioxide mist treatment has protective effects in experimental myocardial infarction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yamazaki T, Nakamura Y, Shiota M, Shimada K, Miura K, Iwao H, Yoshiyama M, Izumi Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percutaneous Carbon Dioxide Treatment using a Gas Mist Generator Enhances the Collateral Blood Flow in the Ischemic Hindlimb (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 22 号: 1 ページ: 38-51
  • DOI: 10.5551/jat.23770
  • NAID: 130004677973
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Noninvasive Metabolic Syndrome Model Using an Extremely Small Minipig, the Microminipig (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, T
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 126 号: 2 ページ: 168-171
  • DOI: 10.1254/jphs.14171SC
  • NAID: 130004690915
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repeated remote ischemic conditioning attenuates left ventricular remodeling via exosome-mediated intercellular communication on chronic heart failure after myocardial infarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, T
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 30 ページ: 239-246
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.10.144
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrogen gas attenuates embryonic gene expression and prevents left ventricular remodeling induced by intermittent hypoxia in cardiomyopathic hamsters (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato R
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 307 号: 11 ページ: H1626-H1633
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00228.2014
  • 査読あり
• [学会発表] 間歇的低酸素負荷にともなう心筋リモデリングに対する選択的Xa阻害薬rivaroxabanの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂井 伸次、冨士原 あゆみ、近藤 俊樹、藤井 健治、大丸 礎仁愛、今野 秀樹、加藤 隆児、 井尻 好雄、泉 康雄、葭山 稔、林 哲也
  • 学会等名: 第37回日本臨床薬理学会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県・米子市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] 低酸素負荷に伴う心筋リモデリングに及ぼすVEGFR2チロシンキナーゼ阻害薬Sugen5416の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本 知明、近藤 俊樹、冨士原 あゆみ、大丸 礎仁愛、藤井 健治、今野 秀樹、加藤 隆児、 井尻 好雄、泉 康雄、葭山 稔、林 哲也
  • 学会等名: 第37回日本臨床薬理学会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県・米子市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] 急性心筋梗塞に対するIL-11製剤オプレルベキンを用いた心筋保護治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野元 陽太、仲川 将志、泉 康雄、能仁 信一、坂本 勇也、水谷 一輝、白井 信幸、杉岡 憲一、 高木 雅彦、大和田 康子、前田 真貴子、中谷 大作、朝倉 正紀、藤尾 慈、葭山 稔
  • 学会等名: 第64回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] Macrophage-derived exosomes under hypertensive conditions cause inflammation in endothelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasukatsu Izumi1, Takehiro Yamaguchi, Mayuko Osada-Oka, Masayuki Shiota, Masako Tanaka, Katsuyuki Miura, Shuhei Tomita, Hiroshi Iwao
  • 学会等名: European Society of Cardiology Scientific Session 2016
  • 発表場所: ローマ（イタリア）
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Cardioprotective Effect of Linagliptin independently of Dipeptidyl Peptidase-4 in Rat Myocardial Infarction Model (2016)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Yamaguchi, Takanori Yamazaki, Yasuhiro Nakamura, Kenei Shimada, Minoru Yoshiyama, Yasukatsu Izumi.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] 高血圧ラットにおける血中エキソソームの内皮細胞への役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、櫻井 絵未、岡 真優子、田中 昌子、塩田 正之、岩尾 洋、三浦 克之
  • 学会等名: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: ホテルサンルート徳島（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2016-02-05
• [学会発表] DPP-4阻害薬のDPP-4非依存的な心保護作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、山口 雄大、渡邉 綾乃、田中 昌子、岡 真優子、塩田 正之、岩尾 洋、三浦 克之
  • 学会等名: 第25回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 東大寺ミュージアム（奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] 高血圧ラットの血中エキソソームは内皮細胞の炎症を惹起する (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫻井 絵未、岡 真優子、田中 昌子、山口 雄大、塩田 正之、岩尾 洋、三浦 克之、泉 康雄
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] 肺高血圧による右室モデリングに対する炭酸ガスミストの有効性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、山崎 貴紀、中村 泰浩、岩尾 洋
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県・松山市）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] Percutaneous treatment of carbon dioxide mist attenuates the development of right ventricular dysfunction in monocrotaline-induced pulmonary hypertensive rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Yamaguchi, Yasukatsu Izumi, Takanori Yamazaki, Yasuhiro Nakamura, Kenei Shimada, Minoru Yoshiyama, Hiroshi Iwao.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Scientific Session 2015
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] Cardioprotective effects of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors independently of DPP-4. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Yamaguchi, Yasukatsu Izumi, Takanori Yamazaki, Yasuhiro Nakamura, Kenei Shimada, Minoru Yoshiyama, Hiroshi Iwao.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Scientific Session 2015
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] Delayed overexpression of vascular endothelial growth factor in the right ventricular myocardium accelerates irreversible cardiac remodeling in pulmonary arterial hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: E Woo, S Hosako, J Kawakami, R Kato, Y Ijiri, T Yamaguchi, Y Izumi, M Yoshiyama, T katsumata, T Hayashi.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Scientific Session 2015
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] Gp130サイトカインと心血管病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤尾慈、前田真貴子、朝倉正紀、中谷大作、泉康雄、葭山稔
  • 学会等名: 第1回国際心血管薬物療法学会日本部会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-06-20
• [学会発表] DPP-4阻害薬LinagliptonのGLP-1非依存的心保護作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邉綾乃、山口 雄大、岡 真優子、田中 昌子、塩田 正之、岩尾 洋、三浦 克之、泉 康雄
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県・岐阜市）
  • 年月日: 2015-06-20
• [学会発表] ゲムシタビン耐性ヒト膵癌細胞株における生存因子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中 昌子、高橋 克之、泉 康雄、三浦 克之、塩田 正之
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県・岐阜市）
  • 年月日: 2015-06-20
• [学会発表] Percutaneous Treatment of Carbon Dioxide Mist Attenuates the Right Ventricular Remodeling due to Monocrotaline-Induced Pulmonary Hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Yamaguchi, Yasukatsu Izumi, Takanori Yamazaki, Soichi Sano, Yasuhiro Nakamura, Kenei Shimada, Minoru Yoshiyama.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor Level at Discharge Predicts the Prognosis in Patients with Heart Failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shibata, Yasukatsu Izumi, Akihisa Hanatani, Ryoko Kitada, Shoichi Ehara, Masahiko Takagi, Takeshi Hozumi, Kenei Shimada, Minoru Yoshiyama
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Serum Irisin Level Increase in Short-Term Rehabilitation during Hospitalization Predicts the Prognosis in Patients with Heart Failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shibata, Yasukatsu Izumi, Akihisa Hanatani, Ryoko Kitada, kenichi Sugioka, Shoichi Ehara, Masahiko Takagi, Takeshi Hozumi, Kenei Shimada, Minoru Yoshiyama.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Crosstalk between O-GlcNAcylation and Phosphorylation Regulates Autophagy in Diabetes Mellitus and OGT-Tg Mice Exposed to Intermittent Hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsuo Nomura, Ryuji Kato, Yoshio Ijiri, Takehiro Yamaguchi, Yasukatsu Izumi, Minoru Yoshiyama, Michio Asahi, Tetsuya Hayashi.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] エクソソームを介した心血管疾患制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、山口 雄大、岡 真優子、塩田 正之、田中 昌子、三浦 克之、岩尾 洋
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 四肢の虚血コンディショニングはエクソソームを介した情報伝達によって心リモデリングを抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口 雄大、葭山 稔、塩田 正之、田中 昌子、三浦 克之、岩尾 洋、泉 康雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 一過性の遠隔部虚血コンディショニングはエクソソームを介して心保護作用を発揮する (2014)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、山口 雄大、岡 真優子、田中 昌子、塩田 正之、葭山 稔、三浦 克之、岩尾 洋
  • 学会等名: 第24回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 山形テルサ（山形県・山形市）
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] 超小型ミニブタを用いたメタボリック症候群モデルの作製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、中村 泰浩、山崎 貴紀、島田 健永、葭山 稔、岩尾 洋
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] Exosome-mediated intercellular communication by repetitive remote ischemic conditioning reduces left ventricular remodeling on chronic heart failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Yamaguchi, Yasukatsu Izumi, Takanori Yamazaki, Yasuhiro Nakamura, Soichi Sano, Akihisa Hanatani, Kenei Shimada, Hiroshi Iwao, Minoru Yoshiyama
  • 学会等名: European Society of Cardiology Scientific Session 2014
  • 発表場所: Barcelona Convention Center (バルセロナ・スペイン)
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] Macrophage-derived exosomes damage endothelial cells in experimental hypertensive models (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasukatsu Izumi, Takehiro Yamaguchi, Mayuko Osada-Oka, Masayuki Shiota, Masako Tanaka, Soichi Sano, Minoru Yoshiyama, Hiroshi Iwao
  • 学会等名: European Society of Cardiology Scientific Session 2014
  • 発表場所: Barcelona Convention Center (バルセロナ・スペイン)
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] The role of macrophage-derived exosomes in hypertension (2014)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Yamaguchi, Hiroshi Iwao, Mayuko Osada-Oka, Masayuki Shiota, Masako Tanaka, Katsuyuki Miura, Minoru Yoshiyama, Yasukatsu Izumi
  • 学会等名: European Society of Hypertension/International Society of Hypertension
  • 発表場所: Megaron Athens International Conference Center (アテネ・ギリシャ）
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-16
• [学会発表] A nitric oxide synthase inhibitor accelerates high fat diet-induced arteriosclerosis in extremely small size minipig, Microminipig (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasukatsu Izumi, TakehiroYamaguchi, Takanori Yamazaki, Hiroaki Kawaguchi, Masashi Tawa, Masayuki Shiota, Akihide Tanimoto, Tomio Okamura, Minoru Yoshiyama, Hiroshi Iwao
  • 学会等名: 第18回国際血管生物学会
  • 発表場所: 都メッセ京都（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17