糖尿病やがんの発症・進行におけるNedd4-IRS複合体の乖離/形成の意義

• 研究課題/領域番号: 26460369
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京工業大学 (2015-2017); 広島大学 (2014)
• 研究代表者: 福嶋 俊明 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70543552)
• 連携研究者: 佐伯 泰 東京都医学総合研究所, 蛋白質代謝研究室, 副参事研究員 (80462779) ; 伊藤 昭博 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40391859)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: インスリン / インスリン様成長因子 / インスリン受容体基質 / ユビキチン / がん / 糖尿病

研究成果の概要

代謝調節ホルモンであるインスリンへの体の応答性が低下すると糖尿病が起こる。一方、インスリンと構造の似たインスリン様成長因子（IGF）には成長促進作用があり、IGFへの応答性が過度に高まるとがんを発症しやすくなる。これらの応答性が変わるしくみには不明点が多い。今回、インスリン/IGFが細胞膜受容体に結合した後で起こる細胞内シグナル伝達を調べた。その結果、シグナル伝達を担うIRS2が別のタンパク質Nedd4と複合体を形成しており、この複合体が不足するとインスリン応答性が低下し糖尿病につながる、一方、この複合体が過剰に存在するとIGF応答性が過度に高まりがん細胞の過増殖の一因になることがわかった。

研究成果

• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [国際共同研究] 応用科学アッパーオーストリア大学(オーストリア)
• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [国際共同研究] アッパーオーストラリア応用科学大学(オーストリア)
• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [国際共同研究] 中国海洋大学(中国)
• [雑誌論文] Deubiquitylases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules through their deubiquitylating activities (2018)
  • 著者名/発表者名: Xie Xuan、Matsumoto Shunsuke、Endo Akinori、Fukushima Toshiaki、Kawahara Hiroyuki、Saeki Yasushi、Komada Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 131 号: 8 ページ: 210856-210856
  • DOI: 10.1242/jcs.210856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucose deprivation attenuates sortilin levels in skeletal muscle cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ariga M, Yoneyama Y, Fukushima T, Ishiuchi Y, Ishii T, Sato H, Hakuno F, Nedachi T, Takahashi S
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: 3 ページ: 255-268
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0319
  • NAID: 130005529466
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced SHARPIN and LUBAC formation may contribute to CCl₄ - Or acetaminophen-induced liver cirrhosis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya T, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Yamazaki H, Kaneko S, Fujishiro M, Kikuchi T, Kushiyama A, Tokunaga F, Asano T, and Sakoda H.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 18 号: 2 ページ: 326-326
  • DOI: 10.3390/ijms18020326
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima T, Yoshihara H, Furuta H, Hakuno F, Iemura SI, Natsume T, Nakatsu Y, Kamata H, Asano T, Komada M, Takahashi SI.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 484 号: 3 ページ: 522-528
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of X-linked protein kinase Nrk during pregnancy triggers breast tumor in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yanagawa T, Denda K, Inatani T, Fukushima T, Tanaka T, Kumaki N, Inagaki Y, Komada M
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 186 号: 10 ページ: 2751-2760
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.06.005
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] When Phosphorylation Encounters Ubiquitination: A Balanced Perspective on IGF-1R Signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: L Girnita, S-I Takahashi, C Crudden, T Fukushima, C Worrall, H Furuta, H Yoshihara, F Hakuno, A Girnita
  • 雑誌名: Progress in Molecular Biology and Translational Science 巻: 141 ページ: 277-311
  • DOI: 10.1016/bs.pmbts.2016.04.001
  • ISBN: 9780128093863
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of resistin-like molecule β in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Kushiyama A, Sakoda H, Nakatsu Y, Iizuka M, Taki N, Fujishiro M, Fukushima T, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Encinas J, Asano T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 20157-20157
  • DOI: 10.1038/srep20157
  • NAID: 120006796541
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-molecular-mass complexes containing insulin receptor substrates play important roles in regulation of insulin-like activities. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi SI, Fukushima T, Ando Y, Hakuno F.
  • 雑誌名: Bioscience and Industry 巻: 74(1)
  • NAID: 40020705836
• [雑誌論文] 甲状腺細胞の増殖誘導機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi SI, Fukushima T, Yamanaka D, Hakuno F.
  • 雑誌名: 甲状腺学会誌 巻: 7(1)
• [雑誌論文] Mosapride citrate improves nonalcoholic steatohepatitis with increased fecal lactic acid bacteria and plasma glucagon-like peptide-1 level in a rodent model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Okubo, Yusuke Nakatsu, Hideyuki Sakoda, Akifumi Kushiyama, Midori Fujishiro, Toshiaki Fukushima, Yasuka Matsunaga, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Hideaki Kamata, Takanori Shinjo, Misaki Iwashita, Fusanori Nishimura, and Tomoichiro Asano
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 巻: 308 号: 2 ページ: 151-158
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00198.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] The xanthine oxidase inhibitor febuxostat suppresses development of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Seno Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Katasako A, Mori K, Matsunaga Y, Fukushima T, Kanaoka R, Yamamotoya T, Kamata H, Asano T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 309(1) 号: 1 ページ: G42-G51
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00443.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] DPP-IV inhibitor anagliptin exerts anti-inflammatory effects on macrophages, adipocytes, and mouse livers by suppressing NF-κB activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinjo T, Nakatsu Y, Iwashita M, Sano T, Sakoda H, Ishihara H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 309(3) 号: 3 ページ: E214-E223
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00553.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 Inhibitor Juglone Exerts Anti-Oncogenic Effects on LNCaP and DU145 Cells despite the Patterns of Gene Regulation by Pin1 Differing between These Cell Lines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanaoka R, Kushiyama A, Seno Y, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Tsuchiya Y, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kamata H, Matsubara A, Asano T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 (6) 号: 6 ページ: e0127467-e0127467
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127467
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Nakatsu Y, Fukushima T, Okubo H, Iwashita M, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kushiyama A, Takahashi S, Tsuchiya Y, Kamata H, Tokunaga F, Iwai K, Asano T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2015 号: 1 ページ: 125380-125380
  • DOI: 10.1155/2015/125380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 negatively regulates AMP-activated protein kinase (AMPK) by associating with the CBS domain in the γ subunit (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Iwashita M, Sakoda H, Ono H, Nagata K, Matsunaga Y, Fukushima T, Fujishiro M, Kushiyama A, Kamata H, Takahashi S, Katagiri H, Honda H, Kiyonari H, Uchida T, Asano T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 40 ページ: 24255-24266
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.658559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nedd4-induced mono-ubiquitination of IRS-2 enhances IGF signaling and mitogenic activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Fukushima, Hidehito Yoshihara, Haruka Furuta, Fumihiko Hakuno, Jing Luan, Cunming Duan, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Shun-Ichiro Iemura, TohruNatsume, Kazuhiro Chida, Yusuke Nakatsu, Hideaki Kamata, Tomoichiro Asano, and Shin-Ichiro Takahashi
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6780-6780
  • DOI: 10.1038/ncomms7780
  • NAID: 120006348510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Novel Functions of High-Molecular-Mass Complexes Containing Insulin Receptor Substrates in Mediation and Modulation of Insulin-Like Activities: Emerging Concept of Diverse Functions by IRS-Associated Proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hakuno F, Fukushima T, Yoneyama Y, Kamei H, Ozoe A, Yoshihara H, Yamanaka D, Shibano T, Sone-Yonezawa M, Yu BC, Chida K, Takahashi S.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne). 巻: 6 ページ: 73-73
  • DOI: 10.3389/fendo.2015.00073
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Nedd4-induced mono-ubiquitination of IRS-2 enhances IGF/insulin signaling through a novel mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明
  • 学会等名: Core-to-Core Program “New Insights into the Molecular Basis of Prevention of Diseases in the Aging Society Caused by Modulation of Insulin-Like Activities” International Seminar
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-01-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] クッシング病で見られる脱ユビキチン化酵素USP8の変異は バソプレシン受容体V1bの安定化を引き起こす (2016)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明 川口紘平 遠藤 彬則 駒田雅之
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] クッシング病における変異型USP8によるバソプレシン受容体V1bの安定化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明
  • 学会等名: 新学術領域【ユビキチンネオバイオロジー】第3回領域会議
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-11-16
• [学会発表] インスリン受容体基質IRSはG3BP1と相互作用し、 cap非依存的翻訳を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中沖優里、尾添淳文、曽根芽里、山中大介、福嶋俊明、片岡直行、浅野知一郎、 千田和広、伯野史彦、高橋伸一郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] クッシング病で見られる脱ユビキチン化酵素USP8の変異体は ACTH分泌を制御するバソプレシン受容体V1bを安定化する (2015)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明
  • 学会等名: 新学術領域【ユビキチンネオバイオロジー】第２回領域会議
  • 発表場所: 南房総
  • 年月日: 2015-12-16
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎におけるLUBAC形成障害の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松永 泰花、中津 祐介、福嶋 俊明、大久保 博史、岩下 未咲、迫田 秀之、藤城 緑、山本屋 武、櫛山 暁史、高橋 伸一郎、土谷 佳弘、鎌田 英明、徳永 文稔、岩井 一宏、浅野 知一郎
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 脳下垂体の腫瘍性疾患クッシング病における脱ユビキチン化酵素USP8の活性化変異 (2015)
  • 著者名/発表者名: 駒田 雅之、川口 紘平、Arif Ibrahim Ardisasmita、福嶋 俊明
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Nedd4-induced monoubiquitination of IRS-2 enhances IGF signaling and mitogenic activity (2015)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明
  • 学会等名: 新学術領域【ユビキチンネオバイオロジー】若手ワークショップ
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-07-01
• [学会発表] The deubiquitinating enzyme, USP9X positively regulates IGF-I-dependent cell growth by inhibition of degradation of insulin receptor substrate (IRS)-2 in cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruka Furuta, Hidehito Yoshihara, Toshiaki Fukushima, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Tomoichio Asano, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
  • 学会等名: Gordon Research Conference: IGF and Insulin System in Physiology and disease
  • 発表場所: Ventura Beach Marriott, Ventura, USA
  • 年月日: 2015-03-08 – 2015-03-13
• [学会発表] Molecular mechanisms by which ubiquitin ligase Nedd4 enhances IRS-2-mediated IGF signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Fukushima, Hidehito Yoshihara, Haruka Furuta, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Yusuke Nakatsu, Hideaki Kamata, Shin-Ichiro Takahashi, Tomoichiro Asano
  • 学会等名: Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド, 神戸
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Xanthine oxidase inhibitor febuxostat improves nonalcoholic steatohepatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuka Matsunaga, Yusuke Nakatsu, Yasuyuki Seno, Aya Katasako, Ryuhei Kanaokam Toshiaki Fukushima, Hideaki Kamata, Tomoichiro Asano
  • 学会等名: Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド, 神戸
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Roles of prolyl isomerase Pin1 in pancreatic beta cell function (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu, Keiichi Mori, Yasuka Matsunaga, Toshiaki Fukushima, Hideaki Kamata, Ken Yamaguchi, Hisamitsu Ishihara, Tomoichiro Asano
  • 学会等名: Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド, 神戸
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Novel Mechanisms by which Nedd4-IRS-2 Complexes Enhance IGF-I signals, and their Roles in IGF-I Action in Prostate Cancer Cell Proliferation (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Fukushima, Hidehito Yoshihara, Haruka Furuta, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Yusuke Nakatsu, Hideaki Kamata, Tomoichiro Asano, and Shin-Ichiro Takahashi
  • 学会等名: The International Congress of the GRS and the IGF Society
  • 発表場所: Suntec Convention & Exhibition Centre, Suntec City, Singapore
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] The deubiquitinating enzyme, USP9X positively regulates insulin-like growth factor (IGF)-dependent cell growth by inhibition of degradation of IGF-I receptor (IGF-IR) and insulin receptor substrate (IRS)-2 in cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Haruka Furuta, Hidehito Yoshihara, Toshiaki Fukushima, Yasushi Saeki, Akihiro Ito, Claire Worrall, Leonard Girnita, Keiji Tanaka, Minoru Yoshida, Tomoichio Asano, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
  • 学会等名: The International Congress of the GRS and the IGF Society
  • 発表場所: Suntec Convention & Exhibition Centre, Suntec City, Singapore
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [図書] Progress in Molecular Biology and Translational Science: When Phosphorylation Encounters Ubiquitination: A Balanced Perspective on IGF-1R Signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: L. Girnita, SI. Takahashi, C. Crudden, T. Fukushima, C. Worrall, H. Furuta, H. Yoshihara, F. Hakuno, A. Girnita
  • 出版者: Elsevier Inc.
• [備考] 動物の成長や細胞の増殖の新しい調節機構を発見 (東京大学、UTokyo Research)*
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/en/utokyo-research/research-news/novel-regulatory-mechanisms-of-animal-growth-and-cell-proliferation.html
• [備考] 東京大学 大学院農学生命科学研究科 動物細胞制御学研究室
  • URL: http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/shingroup/index.html
• [備考] 広島大学 医歯薬保健学研究院 医化学研究室
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/ikagaku/
• [備考] 東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究センター 駒田研究室
  • URL: https://komada-lab.jimdo.com/
• [備考] 動物の成長や細胞の増殖の新しい調節機構を発見（東京大学、UTokyo Research）*
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/novel-regulatory-mechanisms-of-animal-growth-and-cell-proliferation.html
• [備考] 東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究ユニット 駒田研究室
  • URL: http://komada-lab.jimdo.com/