難治性多発性骨髄腫に対する「小胞体ストレス誘導療法」の確立

• 研究課題/領域番号: 26460478
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 宮澤 啓介 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50209897)
• 研究分担者: 平本 正樹 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70297828)
• 連携研究者: 半田 宏 東京医科大学, 医学部, 特任教授 (80107432)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / オートファジー / プロテアソーム / 小胞体ストレス / マクロライド抗生剤 / アグリソーム / プロテアソーム阻害剤 / ボルテゾミブ / マクロライド化合物 / ヒストン脱アセチル化酵素６

研究成果の概要

多発性骨髄腫(MM)にボルテゾミブ(BZ)/マクロライド (CAM)を同時に作用させ，プロテアソーム/オートファジーを同時阻害することでERストレス負荷によるアポトーシスが誘導される。ミスフォールドタンパク質はHDAC6とダイニンとの協働によりアグリソームへ輸送され取り込まれる。BZ/CAM処理によりアグリソームが形成される，ここにHDAC6阻害剤ボリノスタットを同時添加すると， ERストレス負荷の増大と強力なアポトーシスが誘導された。プロテアソーム，オートファジー，アグリソーム間の巧妙な細胞内ネットワークの存在が示唆され，これを標的とするMM新規治療法の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Macrolide antibiotics exhibit cytotoxiceffect under amino acid-depleted culture condition by blocking autophagy flux in head and neck squamous cell carcinoma cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa K, Moriya S, Miyahara K, Kazama H, Hirota A, Takemura J, Abe A, Inazu M, Hiramoto M, Tsukahara K, Miyazawa K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 12 ページ: 1848-1858
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164529
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting bortezomib-induced aggresome formation using vinorelbine enhances the cytotoxic effect along with ER stress loading in breast cancer cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Kazama H, Kokuba H, Komatsu S, Hirota A, Takemura J, Hirasawa K,Moriya S, Abe A, Hiramoto M, Ishikawa T, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49 号: 5 ページ: 1848-1858
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3673
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific autoantigens identified by sera obtained from mice that are immunized with testicular germ cells alone. (2016)
  • 著者名/発表者名: Terayama H, Hirai S, Naito M, Qu N, Katagiri C, Nagahori K, Hayashi S, Sasaki H, Moriya S, Hiramoto M, Miyazawa K, Hatayama N, Li ZL, Sakabe K, Matsushita M, Itoh M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 18 号: 1 ページ: 35599-35599
  • DOI: 10.1038/srep35599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition). (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Miyazawa K et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12 ページ: 1-222
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Macrolides sensitize EGFR-TKI-induced non-apoptotic cell death via blocking autophagy flux in pancreatic cancer cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Moriya S, Hiramoto M, Kazama H, Kokuba H, Che XF, Yokoyama T, Sakamoto S, Sugawara A, Sunazuka T, Omura S, Handa H, Itoi T, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48 号: 1 ページ: 45-54
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3237
  • NAID: 120005845877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative analysis of type 2 diabetes-associated SNP alleles identifies allele-specific DNA-binding proteins for the KCNQ1 locus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto M, Udagawa H, Watanabe A, Miyazawa K, Ishibashi N, Kawaguchi M, Uebanso T, Nishimura W, Nammo T, Yasuda K.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: 36 号: 1 ページ: 222-2230
  • DOI: 10.3892/ijmm.2015.2203
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting the integrated networks of aggresome formation, proteasome, and autophagy potentiates ER stress-mediated cell death in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriya S, Komatsu S, Yamasaki K, Kawai Y, Kokuba H, Hirota A, Che XF, Inazu M, Gotoh A, Hiramoto M, Miyazawa K
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: Feb;46(2) 号: 2 ページ: 474-86
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2773
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EGFR-independent autophagy induction with gefitinib and enhancement of its cytotoxic effect by targeting autophagy with clarithromycin in non-small cell lung cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Ito K, Yamashiro Y, Moriya S, Che XF, Yokoyama T, Hiramoto M, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: Apr 7 号: 1 ページ: 28-34
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Macrolides enhance bortezomib-induced cytotoxicity in myeloma cells co-cultured with stroma layer. (2016)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太 、 風間宏美、 平本正樹、 相澤信、砂塚敏明、半田 宏、宮澤啓介
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Macrolides enhance bortezomib-induced cytotoxicity in myeloma cells co-cultured with stroma layer (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriya S, Miyazawa K et al.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] アミノ酸飢餓状態下で、マクロライド系抗菌薬はオートファジー阻害により頭頸部癌細胞株の細胞死を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 平澤一浩 、宮原か奈、 塚原清彰、森谷昇太、平本正樹、宮澤啓介
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] ビノレルビンは乳癌細胞株に於いてアグリソーム形成を阻害することによりボルテゾミブ誘導性の細胞毒性を増強する (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮原か奈 、 森谷昇太、平澤一浩、平本正樹、小松誠一郎、石川 孝、阿部晃久、宮澤啓介
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] マクロライドとオートファジー (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮澤啓介
  • 学会等名: 第23回マクロライド新作用研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Targeting autophagy with clarithromycin enhances gefitinib-induced cell death in non-small cell lung cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｍｏｒｉｙａ Ｓ， Che Ｘ－Ｆ， Ｙｏｋｏｙａｍａ Ｔ， Ｈｉｒａｍｏｔｏ Ｍ， Ｍｉｙａｚａｗａ Ｋ
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] ビタミンＫ２の抗腫瘍効果とその臨床応用の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮澤啓介
  • 学会等名: 第25回日本産婦人科学会・新生児血液学会学術集会・第18回ビタミンＫフォーラム
  • 発表場所: 東京ＪＡ共済ビル
  • 年月日: 2015-06-05
  • 招待講演
• [学会発表] 造血器腫瘍に対する細胞内タンパク質分解ネットワーク機構を標的とする新規治療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮澤啓介
  • 学会等名: 高齢者造血器疾患研究会
  • 発表場所: 東京都 新宿
  • 年月日: 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク質分解系およびアグリソームを標的とした骨髄腫細胞株の殺細胞効果の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，平本正樹，宮澤啓介，他
  • 学会等名: 日本血液学会第76回学術集会
  • 発表場所: 大阪府 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Simultaneous targeting aggresome, proteasome, and autophagy potentiates ER-stress mediated cell death in myeloma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，平本正樹，宮澤啓介，他
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県 横浜市 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] 分子標的探索センター
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/target/
• [備考] 東京医科大学 分子標的探索センター
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/target/