免疫チェックポイント阻害剤を利用した新規免疫細胞療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26460914
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 石川 剛 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90372846)
• 研究分担者: 岡山 哲也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30636535) ; 坂元 直行 公益財団法人ルイ・パストゥール医学研究センター, その他部局等, 研究員(移行) (40547981)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 免疫チェックポイント阻害剤 / がん免疫療法 / 細胞移入療法

研究成果の概要

免疫チェックポイント阻害剤(ICI)は、がん薬物療法の治療成績を向上させたが、奏功例は依然少数であり、CTL誘導のない患者ではICIの効果は期待できない。抗がん剤治療等の既存治療や養子免疫療法を併用した複合的免疫療法の開発が、治療成績向上のためには必要である。本研究により、ICIとT細胞療法併用は、抗腫瘍効果を増強し、その機序として、腫瘍内のFoxp3陽性細胞の減少とTh1シフトが寄与していることが示唆された。また、抗がん剤は、がん細胞上のPD-L1発現を亢進させ、抗腫瘍免疫を減弱させている可能性が示唆された。本研究結果はICIを利用したより有効な複合的免疫療法開発に寄与するとものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] The JAK/STAT pathway is involved in the upregulation of PD-L1 expression in pancreatic cancer cell lines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Doi T, Ishikawa T, Okayama T, Oka K, Mizushima K, Yasuda T, Sakamoto N, Katada K, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Takagi T, Naito Y, Itoh Y
  • 雑誌名: Oncology report 巻: 37 号: 3 ページ: 1545-1554
  • DOI: 10.3892/or.2017.5399
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 inhibition increases the antitumor activity of adoptive T-cell therapy when carried out with naïve rather than differentiated T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Adachi S, Okayama T, Kokura S
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 33(5) 号: 5 ページ: 2545-2552
  • DOI: 10.3892/or.2015.3815
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumor inoculation site affects the development of cancer cachexia and muscle wasting. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T, Ishikawa T, Okayama T, Oka K, Adachi S, Mizushima K, Kimura R, Okajima M, Sakai H, Sakamoto N, Katada K, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Takagi T, Kokura S, Naito Y, Itoh Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: Dec 1;137(11) 号: 11 ページ: 2558-65
  • DOI: 10.1002/ijc.29620
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phase I clinical trial of autologous NK cell therapy using novel expansion method in patients with advanced digestive cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Ishikawa T, Kokura S, Okayama T, Oka K, Ideno M, Sakai F, Kato A, Tanabe M, Enoki T, Mineno J, Naito Y, Itoh Y, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: J Transl Med. 巻: Aug 25;13 号: 1 ページ: 277-277
  • DOI: 10.1186/s12967-015-0632-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 抗癌刺激はJAK/STAT経路を介し、膵癌細胞株のPD-L1発現を亢進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 土井俊文、石川剛、岡山哲也、他
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-07-27
• [学会発表] The expression of PD-L1 on human and murine pancreatic ductal adenocarcinoma is enhanced by anticancer agents via the JAK/STAT pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Doi T, Ishikawa T, Yasuda T, et al
  • 学会等名: the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] 抗癌剤は膵癌細胞株のPD-L1発現を増強し、温熱処理は抗癌剤誘導PD-L1発現を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 土井俊文、石川剛、岡要、安田知代、岡山哲也、坂元直行、鎌田和浩、堅田和弘、内山和彦、半田修、高木智久、内藤裕二、伊藤義人
  • 学会等名: 第28回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 発表場所: 川越
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] The influence of anticancer agents and heat treatment on PD-L1 expression on pancreatic cancer cell lines (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡要、土井俊文、石川剛、岡山哲也、安田知代、坂元直行、堅田和弘、鎌田和浩、内山和彦、半田修、高木智久、内藤裕二、伊藤義人
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] A novel expansion method for functional natural killer cells and its clinical applicatio. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ishikawa, Naoyuki Sakamoto, Tetsuya Okayama , Satoshi Kokura, Mitsuko Ideno, Akiko Kato, Tatsuji Enoki,, Masanari Kitagawa, Junichi Mineno, Tomoyo Yasuda, Toshifumi Doi, Yuji Naito, Yoshito Itoh, Toshikazu Yoshikawa
  • 学会等名: 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2015-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] The influence of anticancer agents and hyperthermia on PD-L1 expression on human and murine pancreatic cancer cell lines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshifumi Doi, Tetsuya Okayama, Takeshi Ishikawa, Kaname Oka, Naoyuki Sakamoto, Yuji Naito, Yoshito Itoh
  • 学会等名: 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2015-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] Elevated levels of plasma VEGF associated with the attenuation of whole blood IFN-γ production and QOL impairment in patients with advanced gastric cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sakamoto, Takeshi Ishikawa, Toshihumi Doi, Tetsuya Okayama, Hideyuki Konishi, Satoshi Kokura, Yuji Naito, Yoshito Ito, Toshikazu Yoshikawa
  • 学会等名: 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2015-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] NK細胞を用いた胃癌に対するTrastuzumabの抗腫瘍効果増強についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡山 哲也, 石川 剛, 坂元 直行, 古倉 聡, 出野 美津子, 加藤 彰子, 榎 竜嗣, 峰野 純一, 吉田 直久, 鎌田 和浩, 堅田 和弘, 内山 和彦, 半田 修, 高木 智久, 小西 英幸, 八木 信明, 内藤 裕二, 吉川 敏一, 伊藤 義人
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] CTLA-4阻害薬は分化型よりも未分化型T細胞を用いた養子免疫療法との併用においてより強い効果を発揮する (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川 剛、足立 聡子、岡山 哲也、岡 要、土井 俊文、坂元 直行、鎌田 和浩、内山 和彦、半田 修、高木 智久、古倉 聡、内藤 裕二、伊藤 義人
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] 行・再発消化器がんを対象とした新規培養法を用いた高純度NK細胞療法の第I相臨床試 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂元 直行、石川 剛、岡山 哲也、出野 美津子、榎 竜嗣、峰野 純一、古倉 聡、内藤 裕二、伊藤 義人、吉川 敏一
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] Advantages and clinical application of fibronectin CH296-stimulated T cells in cancer immunotherapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Kokura S, Okayama T, Sakamoto N, Ideno M, Muraki N, Kato A, Enoki T, Mineno J, Naito Y, Itoh Y, Yoshikawa T.
  • 学会等名: 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 2014-04-07
• [学会発表] High purity and activity NK cells therapy in patients with advanced gastrointestinal cancer: Phase I study (2014)
  • 著者名/発表者名: Okayama T, Kokura S, Ishikawa T, Sakamoto N, Ideno M, Sakai F, Kato A, Enoki T, Mineno J, Konishi H, Naito Y, Itoh Y, Yoshikawa T.
  • 学会等名: 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 2014-04-07
• [図書] Hyperthermia Combined with Chemotherapy: Pancreatic Cancer. Hyperthermic Oncology from Bench to Bedside. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ishikawa
  • 出版者: Springer