DAA耐性型HCVに対する治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26461008
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 今村 道雄 広島大学, 病院(医), 講師 (40403513)
• 研究協力者: 平賀 伸彦 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院 ; 小酒 慶一 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院 ; 菅 宏美 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院 ; 内田 宅郎 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: C型慢性肝炎 / DAA / 薬剤耐性変異 / NS5A阻害薬 / ヒト肝細胞キメラマウス / 耐性変異 / deep sequence

研究成果の概要

Direct-acting antiviral (DAA)はC型肝炎に有効であるが，耐性変異が問題となる．本研究にて，１）治療前プロテアーゼ阻害薬あるいはNS5A阻害薬耐性変異を有する症例ではダクラタスビル＋アスナプレビル療法の効果が低下すること，２）DAA療法非SVRでは使用した薬剤に対する耐性変異が高率に出現すること，出現したプロテアーゼ阻害薬耐性変異は次第に減少するがNS5A阻害薬耐性変異は長期的に維持されること，３）非SVRに出現したプロテアーゼ阻害薬は次第に減少するが，同薬剤に対する感受性は低下しており，再治療により容易に耐性変異が再増加することを見いだした．

研究成果

• [雑誌論文] Protease inhibitor resistance remains even after mutant strains become undetectable using deep sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Kan H, Imamura M, Uchida T, Hiraga N, Hayes CN, Tsuge M, Abe H, Aikata H, Makokha GN, Chowdhury S, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K.
  • 雑誌名: Journal of Infectious Disease 巻: 214 号: 11 ページ: 1687-1694
  • DOI: 10.1093/infdis/jiw437
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elimination of HCV via a non-ISG-mediated mechanism by vaniprevir andBMS-788329 combination therapy in human hepatocyte chimeric mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Hiraga N, Imamura M, Yoshimi S, Kan H, Miyaki E, Tsuge M, Abe H, Hayes CN, Aikata H, Ishida Y, Tateno C, Ellis JD, Chayama K.
  • 雑誌名: Virus Reserch 巻: 213 ページ: 62-8
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2015.11.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination therapies with daclatasvir and asunaprevir on NS3-D168 mutated HCV in human hepatocyte chimeric mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kan H, Hiraga N, Imamura M, Hayes CN, Uchida T, Miyaki E, Tsuge M, Abe H, Aikata H, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K.
  • 雑誌名: Antiviral Therapy 巻: 21 号: 4 ページ: 307-15
  • DOI: 10.3851/imp3009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long term persistence of NS5A inhibitor-resistant hepatitis C virus in patients who failed daclatasvir and asunaprevir therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi S, Imamura M, Murakami E, Hiraga N, Tsuge M, Kawakami Y, Aikata H, Abe H, Hayes CN, Sasaki T, Ochi H, Chayama K.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 87 号: 11 ページ: 1913-1920
  • DOI: 10.1002/jmv.24255
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ultradeep sequencing study of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients treated with daclatasvir, peginterferon, and ribavirin (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami, E. Imamura, M. Hayes, C. N. Abe, H. Hiraga, N. Honda, Y. Ono, A. Kosaka, K. Kawaoka, T. Tsuge, M. Aikata, H. Takahashi, S. Miki, D. Ochi, H. Matsui, H. Kanai, A. Inaba, T. McPhee, F. Chayama, K.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 58 号: 4 ページ: 2105-2112
  • DOI: 10.1128/aac.02068-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emergence of resistant variants detected by ultra-deep sequencing after asunaprevir and daclatasvir combination therapy in patients infected with hepatitis C virus genotype 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosaka K, Imamura M, Hayes CN, Abe H, Hiraga N, Yoshimi S, Murakami E, Kawaoka T, Tsuge M, Aikata H, Miki D, Ochi H, Matsui H, Kanai A, Inaba T, Chayama K.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 22 号: 2 ページ: 158-165
  • DOI: 10.1111/jvh.12271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] C型慢性肝炎患者において，NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬治療failureに出現したNS3-D168変異はdeep sequenceにより検出されなくなっても残存する (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村道雄，平賀伸彦，菅 宏美，茶山一彰
  • 学会等名: 第26回抗ウイルス療法研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-05-14
• [学会発表] 野生型および耐性型C型慢性肝炎に対するダクラタスビル＋アスナプレビル療法の治療効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村道雄，辻 恵二，茶山一彰
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Protease inhibitor resistance remains even after mutant strains become undetectable by deep sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Michio Imamura, Hiromi Kan, Takuro Uchida, Masataka Tsuge, Hiromi Abe, Hiroshi Aikata, Nelson Hayes and Kazuaki Chayama.
  • 学会等名: HCV 2016
  • 発表場所: Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] C型慢性肝炎患者において，NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬治療failureに出現したNS3-D168変異はdeep sequenceにより検出されなくなっても残存する (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村道雄，平賀伸彦，菅 宏美，茶山一彰．
  • 学会等名: 第26回抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] C型慢性肝炎に対するプロテアーゼ阻害剤＋NS5A阻害剤併用療法の治療効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今村道雄，川上由育，茶山一彰
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] C型慢性肝炎に対するプロテアーゼ阻害剤＋NS5A阻害剤併用療法の治療効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今村道雄
  • 学会等名: 第18回日本肝臓病学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] C型慢性肝炎に対するプロテアーゼ阻害剤＋NS5A阻害剤併用療法の治療効果および耐性株の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今村道雄
  • 学会等名: 第59回日本肝臓病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-25
• [学会発表] C型慢性肝炎患者におけるDAA耐性株の検討-DAA併用療法を見据えて- (2014)
  • 著者名/発表者名: 今村道雄
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-26