NASHの発症進展に関わる生活習慣病態と凝固線溶系を標的とした新規治療の確立

• 研究課題/領域番号: 26461018
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 野口 隆一 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (30423908)
• 研究分担者: 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40336855)
• 連携研究者: 松本 雅則 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60316081) ; 浪崎 正 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20526850) ; 守屋 圭 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40526852) ; 北出 光輝 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (40526795) ; 増谷 剛 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20401929)
• 研究協力者: 西村 典久
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: NASH / 生活習慣病 / ARB / DPP-Ⅳ阻害剤 / SGLT-2阻害剤 / PAI-1阻害剤 / DPP4阻害剤 / PAI-1 / 肝線維化 / 非アルコール性脂肪肝炎 / DPPIV阻害剤 / DPPⅣ阻害剤 / 血管新生

研究成果の概要

ラットNASHモデルにおいて、ARB製剤、DPP-IV阻害剤は活性化肝星細胞やTGF-β発現を抑制することで肝線維化を抑制し、両薬剤の併用は単独投与に比しさらに有意な抑制効果を認めた。糖尿病治療薬であるSGLT-2阻害剤はインスリン抵抗性改善効果を介して間接的に肝線維化を抑制した。PAI-1阻害剤は、肝線維化を抑制し、in vitroで活性化肝星細胞の細胞増殖やTGF-β mRNA、α1 collagen mRNAの発現抑制を認め、活性化肝星細胞への直接作用により肝線維化を阻害することが明らかとなった。臨床研究にてDPP-IV阻害剤の2型糖尿病を有する脂肪性肝疾患治療効果の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] DNA methylation of angiotensin II receptor gene in nonalcoholic steatohepatitis-related liver fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Asada K, Aihara Y, Takaya H, Noguchi R, Namisaki T, Moriya K, Uejima M, Kitade M, Mashitani T, Takeda K, Kawaratani H, Okura Y, Kaji K, Douhara A, Sawada Y, Nishimura N, Seki K, Mitoro A, Yamao J, Yoshiji H.
  • 雑誌名: World J Hepatol. 巻: 8 号: 28 ページ: 1194-1194
  • DOI: 10.4254/wjh.v8.i28.1194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined treatment with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (sitagliptin) and angiotensin-II type 1 receptor blocker (losartan) suppresses progression in a non-diabetic rat model of steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okura Y,Yoshiji H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: Dec28 号: 12 ページ: 1317-1328
  • DOI: 10.1111/hepr.12860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ipragliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, ameliorates the development of liver fibrosis in diabetic Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Kitade M, Noguchi R, Namisaki T, Moriya K, Takeda K, Okura Y, Aihara Y, Douhara A, Kawaratani H, Asada K, Yoshiji H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of alogliptin in preventing non-alcoholic fatty liver disease progression in patients with type 2 diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mashitani T, Noguchi R, Okura Y, Namisaki T, Mitoro A, Ishii H, Nakatani T, Kikuchi E, Moriyasu H, Matsumoto M, Sato S, An T, Morita H, Aizawa S, Tokuoka Y, Ishikawa M, Matsumura Y, Ohira H, Kogure A, Noguchi K, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Biomed Rep. 巻: 4 ページ: 183-187
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial effects of combined ursodeoxycholic acid and angiotensin-II type 1 receptor blocker on hepatic fibrogenesis in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Noguchi R, Moriya K, Kitade M, Aihara Y, Douhara A, Nishimura N, Takeda K, Okura Y, Kawaratani H, Takaya H, Seki K, Yoshiji H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51 ページ: 162-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of endotoxin attenuates liver fibrosis through suppression of hepatic stellate cell activation and remission of intestinal permeability in a rat non-alcoholic steatohepatitis model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Douhara A, Moriya K, Yoshiji H, Noguchi R, Namisaki T, Kitade M, Kaji K, Aihara Y, Nishimura N, Takeda K, Okura Y, Kawaratani H, Fukui H.
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 11 ページ: 1693-1700
  • NAID: 40020982272
  • 査読あり
• [学会発表] ウイルス性肝炎における肝線維化診断バイオマーカーの確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口 隆一
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] SGLT2阻害薬は糖尿病発症ラット肝線維化モデルにおいて耐糖能異常改善を介した肝線維化抑制効果を有する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村 典久
  • 学会等名: 日本門脈圧亢進症学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] DPP4阻害薬及びアンギオテンシンII受容体拮抗薬併用による肝病態進展抑制効 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大倉康志、浪崎正、野口隆一、守屋圭、北出光輝、竹田幸祐、瓦谷英人、相原洋祐、西村典久、佐藤慎哉、澤田保彦、関建一郎、増谷剛、鍛冶孝佑、吉治仁志
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2016-04-22
• [学会発表] 糖尿病発症ラットにおける非環式レチノイドとアンギオテンシンII受容体拮抗薬の併用による肝発癌抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西村典久 、北出光輝、野口隆一、吉治仁志
  • 学会等名: 第24回日本がん転移学会学術集会総会
  • 発表場所: シティプラザ大阪
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] アンギオテンシンII・アルドステロンを標的とする肝癌治療：血管新生の観点から (2015)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、堂原彰敏 、西村典久 、吉治仁志
  • 学会等名: 第24回日本がん転移学会学術集会総会
  • 発表場所: シティプラザ大阪
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)合併2型糖尿病患者に対するDPP-IV阻害薬による肝線維化抑制の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 増谷剛、野口隆一、吉治仁志
  • 学会等名: 第2回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: シーモールパレス
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] インスリン抵抗性条件下における DPP4阻害薬とARB併用による新規肝線維化治療の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、福井 博
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2014-05-29
• [図書] The Liver Cancer Journal (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一
  • 出版者: メディカルレビュー
• [図書] Annual Review 2016 消化器 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 中外医学
• [備考] 奈良県立医科大学 内科学第三講座
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~3int/index.html
• [備考] 奈良県立医科大学 内科学第三講座
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~3int/