肝浸潤ミエロイド細胞を標的とした血管新生抑制肝癌治療の開発

• 研究課題/領域番号: 26461028
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 考藤 達哉 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究センター長 (80372613)
• 研究分担者: 溝上 雅史 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 肝炎免疫研究センター長 (40166038) ; 是永 匡紹 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (70420536)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝がん / 血管新生 / ミエロイド細胞

研究成果の概要

肝癌では血管新生が重要な役割を果たしている。本研究では、肝癌の病態や治療における血管新生関連ミエロイド系細胞（Tie2陽性単球：TEM、マクロファージ）の機能を明らかにすることを目的とした。
非アルコール性脂肪性肝疾患患者において、肝線維化進行・肝発癌に伴いマクロファージは増加し、血清YKL-40（マクロファージ関連因子）は増加した。進行肝癌に対しソラフェニブ治療を行った患者では、治療開始１ヶ月でのTEM頻度変化は抗腫瘍効果、生命予後と関連した。肝癌の病態にミエロイド系細胞が関与しており、TEMはソラフェニブ治療効果を判別するバイオマーカーとしても有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Serum YKL-40 as a marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumagai E, Mano Y, Yoshio S, Shoji H, Sugiyama M, Korenaga M, Ishida T, Arai T, Itokawa N, Atsukawa M, Hyogo H, Chayama K, Ohashi T, Ito K, Yoneda M, Kawaguchi T, Torimura T, Nozaki Y, Watanabe S, Mizokami M, Kanto T*.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6:35282 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/srep35282
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-34 as a fibroblast-derived marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Yoshio S, Mano Y, Kumagai E, Sugiyama M, Korenaga M, Arai T, Itokawa N, Atsukawa M, Aikata H, Hyogo H, Chayama K, Ohashi T, Ito K, Yoneda M, Nozaki Y, Kawaguchi T, Torimura T, Abe M, Hiasa Y, Kamiyama T, Fukai M, Taketomi A, Mizokami M, Kanto T*
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6:28814 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/srep28814
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The impact of PNPLA3 and JAZF1 on hepatocellular carcinoma in non-viral hepatitis patients with type 2 diabetes mellitus (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueyama, M., Nishida, N., Korenaga, M., Korenaga, K., Kumagai, E., et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 51 号: 4 ページ: 370-379
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1116-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Host-virus interactions in hepatitis B and hepatitis C infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshio, S., Kanto, T.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 51 号: 5 ページ: 409-420
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1183-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Geographic distribution and characteristics of genotype A hepatitis B virus infection in acute and chronic hepatitis B patients in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito, K, Yotsuyanagi H, Sugiyama M, Yatsuhashi H, Karino Y, Takikawa Y, Saito T, Arase Y, Imazeki F, Kurosaki M, Umemura T, Ichida T, Toyoda H, Yoneda M, Tanaka Y, Mita E, Yamamoto K, Michitaka K, Maeshiro T, Tanuma J, Korenaga M, Murata K, Masaki N, Koike K, Mizokami M.
  • 雑誌名: J Gastroenterology and Hepatology 巻: 31 号: 1 ページ: 180-189
  • DOI: 10.1111/jgh.13030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of serum IFN-λ3 with inflammatory and fibrosis markers in patients with chronic hepatitis C virus infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Sugiyama M, Murata K, Yoshio S, Kurosaki M, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Nomura H, Kang JH, Takeda T, Naito S, Kimura T, Yamagiwa Y, Korenaga M, Imamura M, Masaki N, Izumi N, Kage M, Mizokami M, Kanto T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - 号: 8 ページ: 894-902
  • DOI: 10.1007/s00535-014-1023-2
  • 査読あり
• [学会発表] Interleukin-34 as a fibroblast-derived marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Yoshio S, Mano Y, Kumagai E, Doi H, Sugiyama M, Korenaga M, Arai T, Itokawa N, Atsukawa M, Aikata H, Hyogo H, Chayama K, Ohashi T, Ito K, Yoneda M, Nozaki Y, Kawaguchi T, Torimura T, Abe M, Hiasa Y, Fukai M, Kamiyama T, Taketomi A, Mizokami M and Kanto T.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2016: The 67th Annual Meeting of AASLD.
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるマクロファージ関連肝線維化マーカーIL-34の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 正司裕隆, 溝上雅史, 考藤達哉.
  • 学会等名: 第24回日本消化器関連学会週間 (JDDW2016)
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] Pro-angiogenic Tie2-expressing monocytes/TEMs as a biomarker of the response to sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Yoshio S, Mano Y, Kumagai E, Doi H, Sugiyama M, Osawa Y, Kimura K, Arai T, Itokawa N, Atsukawa M, Fukai M, Taketomi A, Mizokami M and Kanto T.
  • 学会等名: Japan Society of Hepatology, Single Topic Conference, Hepatocellular carcinoma
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2016-09-22
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるIL-34 新規マクロファージ関連肝線維化マーカー. (2016)
  • 著者名/発表者名: 正司裕隆, 由雄祥代, 間野洋平, 熊谷恵理奈, 土肥弘義, 杉山真也, 是永匡紹, 武冨紹信, 溝上雅史, 考藤達哉.
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉県
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Effects of HLA-DPB1 genotypes on chronic hepatitis B infection in Japanese. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Ohashi J, Sugiyama M, Tsuchiura T, Yamamoto K, Hino K, Honda M, Kaneko S, Yatsuhashi H, Koike K, Yokosuka O, Tanaka E, Taketomi A), Kurosaki M, Izumi N, Sakamoto N, Eguchi Y, Sasazuki T, Tokunaga K, Kanto T, Mizokami M
  • 学会等名: The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 66th Annual Meeting and Postgraduate Course,
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌における血管新生関連細胞（Tie2-expressing monocytes）誘導因子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 正司裕隆、考藤達哉、間野洋平、青木孝彦、由雄祥代、杉山真也、武冨紹信、溝上雅史
  • 学会等名: 2)第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [学会発表] Cancer-associated or cirrhosis fibroblasts recovered from hepatocellular carcinoma promote macrophages and cancer cells to progressive phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mano Y, Kanto T, Shoji H, Yoshio S, Sugiyama M, Osawa Y, Kimura K, Shirabe K, Maehara Y, Mizokami M.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association of Cancer Research (AACR)
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-19
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive analyses of serum biomarkers associating with the increase of pro-angiogenic Tie2-expressing monocytes in patients with hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Shoji, Tatsuya Kanto, Sachiyo Yoshio, Yohei Mano, Masaya Sugiyama, Yoshihiko Aoki, Akinobu Taketomi, Masashi Mizokami
  • 学会等名: 1)Annual Meeting American Association for Cancer Research(AACR)
  • 発表場所: Philadelphia (USA)
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
• [備考] 国立国際医療研究センター 肝炎免疫研究センター 肝疾患研究部
  • URL: http://www.ncgmkohnodai.go.jp/kanen_meneki/
• [備考] 肝炎・免疫研究センター 肝疾患研究部
  • URL: http://www.ncgmkohnodai.go.jp/kanen_meneki/rchi/index.html