モノアミンによる膵β細胞分化と成熟化制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26461036
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 坂野 大介 東京工業大学, 生命理工学院, 助教 (40571039)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: インスリン / β細胞 / 分化 / 脱分化 / モノアミン / ドーパミン / 膵臓 / 膵β細胞 / 自己複製 / 分泌 / 低分子化合物 / 複製 / ＫＯマウス / ＶＭＡＴ２

研究成果の概要

約3000種類の低分子化合物の中からマウス膵β細胞の細胞分裂を促進する化合物を探索した。その結果、ドーパミンD2受容体（Drd2）のアンタゴニストであるDomperidon（DPD)を同定した。さらにDPDにはβ細胞の自己複製能の上昇に加えて強い脱分化抑制効果と細胞死抑制効果があることを明らかにした。
さらに、分子機構について調べた結果、Drd2とアデノシンA2a受容体がヘテロ複合体を形成することでアデノシンA2a受容体の機能を促進しβ細胞の細胞分化・脱分化や細胞分裂・細胞死が制御されている可能性が示唆された（Sakano et al., Stem Cell R eports, 2015）。

研究成果

• [雑誌論文] Dopamine D2 receptor-mediated regulation of pancreatic b cell mass. (2016)
  • 著者名/発表者名: １.Sakano D, Choi S, Kataoka M, Shiraki N, Uesugi M, Kume K, Kume S
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: ７ 号: 1 ページ: 95-109
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pancreatic differentiation from murine embryonic stem cells. Methods Mol Biol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakano D, Shiraki N, Kuem S
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1341 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1007/7651_2015_217
  • ISBN: 9781493929535, 9781493929542
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Beneficial effect of insulin treatment on islet transplantation outcomes in akita mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikawa K, Sakano D, Shiraki N, Tsuyama T, Kume K, Endo F, Kume S.
  • 雑誌名: Plos one 巻: 9(4) 号: 4 ページ: e95451-e95451
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0095451
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of insulin-producing beta-like cells from human iPS cells in a defined and completely Xeno-free culture system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shahjalal HM, Shiraki N, Sakano D, Kikawa H, Ogaki S, Baba H, Kume K., Kume S.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Cell Biology 巻: 6 号: 5 ページ: 394-408
  • DOI: 10.1093/jmcb/mju029
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] VMAT2 identified as a regulator of late-stage beta cell differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakano, D., Shiraki, N., Kikawa, K., Yamazoe, T., Kataoka, M., Umeda, K., Araki, K., Mao, D., Matsumoto, S., Nakagata, N., Andersson, O., Stainier, D., Endo, F., Kume, K., Uesugi, M. and Kume, S.
  • 雑誌名: Nat. Chem. Biol. 巻: 10 号: 2 ページ: 141-148
  • DOI: 10.1038/nchembio.1410
  • 査読あり
• [学会発表] Monoamine signals that control differentiation and proliferation of pancreatic beta cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 粂 昭苑
  • 学会等名: CDBシンポジウム２０１６
  • 発表場所: 理化学研究所 多細胞システム形成研究センター（CDB）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] モノアミンシグナルによる膵β細胞の増殖・分化の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂野大介、崔 成翼、片岡正光、白木伸明、粂昭苑
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 宮城県
• [学会発表] モノアミンシグナルによる膵β細胞の分化・増殖制御、 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂野大介、崔 成翼、片岡正光、白木伸明、粂昭苑
  • 学会等名: 厚生労働省「ヒト幹細胞情報化推進事業」SKIP Seminar
  • 発表場所: 東京都
  • 招待講演
• [学会発表] モノアミンを介したシグナル伝達による膵島の構造・機能の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂野大介
  • 学会等名: 第3回細胞凝集研究会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] Monoamine signals that control differentiation and proliferation of pancreatic beta cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: 粂 昭苑
  • 学会等名: 2016 Keystone Symposia Conference T2: Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] 膵β細胞の複製を促進する低分子化合物の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂野 大介、崔 成翼、片岡 正光、粂 昭苑
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [図書] 「膵β細胞研究の進化と展望」 『多能性幹細胞から膵β細胞への分化を制御するシグナル』Islet Equality (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂野大介、粂昭苑
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 「膵β細胞・膵島の再生研究」『特集 糖尿病-診断・治療update-』 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂野大介、粂昭苑
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 「糖尿病と代謝」『iPS細胞を用いた膵β細胞研究の最前線』、Diabetes Journal (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂野大介、粂昭苑
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 協和企画
• [図書] 「膵島バイオロジーの新たな展開」『幹細胞を用いた膵β細胞誘導研究』、Diabetes Frontier (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂野大介、粂昭苑
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 協和企画
• [備考] ドーパミンD2受容体を介して 膵臓のβ細胞量が調節される
  • URL: http://educ.titech.ac.jp/bio/news/2016_07/052422.html
• [備考] 多能性幹細胞分野 坂野大介助教、粂昭苑教授ら、マウスES細胞から膵臓細胞を作製することに成功しました
  • URL: http://kumanichi.com/news/local/main/20131216002.shtml
• [備考] 小胞型モノアミン輸送体VMAT2は膵臓β細胞の分化を制御する
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/8151