細胞接着斑分子Hic-5を標的とした新たな動脈硬化性疾患治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 26461149
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 金山 朱里 昭和大学, 医学部, 准教授 (10338535)
• 研究分担者: 宮崎 章 昭和大学, 医学部, 教授 (70253721)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HIc-5 / 細胞接着斑 / 動脈硬化性疾患 / Hic-5 / 阻害ペプチド / 制御化合物探索

研究成果の概要

本研究では動脈硬化病変形成過程および動脈瘤発症への関与が示された細胞接着斑アダプター分子であるHic-5の発現抑制による病変の進行度を検討した。さらに平行してHic-5阻害ペプチドの設計を行った。その結果、ApoE欠損マウスを用いて作製した動脈硬化病変および大動脈瘤モデルにおいて、hic-5/siRNA投与により病変形成抑制傾向が認められた。さらにHic-5阻害ペプチドとして設計した候補配列8種類を用いて各種assayにて阻害効果を検討したところ、Hic-5欠損細胞でのリン酸化抑制が報告されているシグナル伝達分子において、そのリン酸化を抑制できるHic-5阻害ペプチド配列が同定できた。

研究成果

• [国際共同研究] KAIST(韓国)
• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital(米国)
• [国際共同研究] Institut Albert Bonniot(France)
• [国際共同研究] Institut Albert Bonniot(France)
• [雑誌論文] Functional Heterogeneity of Nadph Oxidases in Atherosclerotic and Aneurysmal Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Kigawa Y, Miyazaki T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.5551/jat.33431
  • NAID: 130005188266
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The LIM protein complex establishes a retinal circuitry of visual adaptation by regulating Pax6 α-enhancer activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kim Y, Lim S, Ha T, Song YH, Sohn YI, Park DJ, Paik SS, Kim-Kaneyama JR, Song MR, Leung A, Levine EM, Kim IB, Goo YS, Lee SH, Kang KH, Kim JW.
  • 雑誌名: Elife. 巻: 6
  • DOI: 10.7554/elife.21303
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The pathophysiological role of oxidized cholesterols in epicardial fat accumulation and cardiac dysfunction: a study in swine fed a high caloric diet with an inhibitor of intestinal cholesterol absorption, ezetimibe. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimabukuro M, Okawa C, Yamada H, Yanagi S, Uematsu E, Sugasawa N, Kurobe H, Hirata Y, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Takao S, Tanaka Y, Fukuda D, Yagi S, Soeki T, Kitagawa T, Masuzaki H, Sato M, Sata M.
  • 雑誌名: J Nutr Biochem. 巻: 35 ページ: 66-73
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2016.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calpain-6 confers atherogenicity to macrophages by dysregulating pre-mRNA splicing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Tonami K, Hata S, Aiuchi T, Ohnishi K, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Takeya M, Itabe H, Sorimachi H, Kurihara H, Miyazaki A
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 126 号: 9 ページ: 3417-3432
  • DOI: 10.1172/jci85880
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hic-5 deficiency attenuates the activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis through upregulation of Smad7 in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Wenguang Fu, Joo-ri Kim-Kaneyama, Tomokatsu Omoto, Takuro Miyazaki, Bo Li, Akira Miyazaki
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 64 号: 1 ページ: 110-117
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.08.026
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of mouse and human ankles and establishment of mouse ankle osteoarthritis models by surgically-induced instability (2016)
  • 著者名/発表者名: Chang SH, Yasui T, Taketomi S, Matsumoto T, Kim-Kaneyama JR, Omiya T, Hosaka Y, Inui H, Omata Y, Yamagami R, Mori D, Yano F, Chung U, Tanaka S, Saito T.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 24 号: 4 ページ: 688-697
  • DOI: 10.1016/j.joca.2015.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity-induced DNA released from adipocytes stimulates chronic adipose tissue (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Murata C, Kim-Kaneyama JR, Sato F, Bando M, Yagi S, Soeki T, Hayashi T, Imoto I, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M.
  • 雑誌名: Sci Adv. 巻: 2(3) 号: 3
  • DOI: 10.1126/sciadv.1501332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paxillin-JAK1 and Hic-5-IQGAP1 pathways couple the acto-adhesive and ECM (2016)
  • 著者名/発表者名: Petropoulos C, Oddou C, Emadali A, Hiriart-Bryant E, Boyault C, Faurobert E, Vande S, Kim-Kaneyama JR, Alexandra Kraut, Coute Y, Block M, Albiges-Rizo C and Destaing O.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of HIC-5 in the formation of microvilli-like structures and the monocyte-endotherial interaction that accelerates atherosclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeko Arita-Okubo, et al
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 105 号: 3 ページ: 361-371
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calpastatin counteracts pathological angiogenesis by inhibiting suppressor of cytokine signaling 3 degradation in vascular endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Taketomi, Y., Saito, Y., Hosono, T., Lei, X.F., Kim-Kaneyama, J.R., Arata, S., Takahashi, H., Murakami, M., and Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 116 号: 7 ページ: 1170-1181
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.305363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrogen peroxide-inducible clone-5 regulates mesangial cell proliferation in proliferative glomerulonephritis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jamba A, Kondo S, Urushihara M, Nagai T, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A, Kagami S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10(4) 号: 4 ページ: e0122773-e0122773
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0122773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NADPH oxidase deficiency exacerbates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kigawa Y, Miyazaki T, Lei XF, Nakamachi T, Oguchi T, Kim-Kaneyama JR, Taniyama M, Tsunawaki S, Shioda S, Miyazaki A
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 34 号: 11 ページ: 2413-2420
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303086
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肝線維化におけるTGF-β関連遺伝子Hic-5の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 雷 小峰、金山 朱里、宮崎 章
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張, 千葉
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Roles of hydrogen peroxide inducible clone 5 in pathogenesis of thoracic aortic aneurysm in Marfan syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Takuro Miyazaki, Akira Miyazaki
  • 学会等名: 19th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Boston, United States
  • 国際学会
• [学会発表] カルパイン-６はmRNAの成熟不全を介してマクロファージLDL取込みを促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮﨑 拓郎, 雷 小峰、 金山 朱里、 宮崎 章
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田
• [学会発表] Hic-5 deficiency attenuates the activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis through upregulation of Smad7 in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Wenguang Fu, JR Kim-Kaneyama, Akira Miyazaki.
  • 学会等名: 18th INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON CELLS OF THE HEPATIC SINUSOID
  • 発表場所: Asilomar, California
  • 年月日: 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 肝線維化におけるTGF-beta 誘導分子Hic-5の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 雷 小峰、付 文広、金山 朱里、大久保 茂子、宮崎 拓郎、宮崎 章
  • 学会等名: 日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 東京都港区
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-16
• [備考] 昭和大学医学部生化学
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~biochem/Biochem/Biochem_top.html