膵ラ氏島機能制御機構における膵由来インクレチン分泌の生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 26461350
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 加来 浩平 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10116709)
• 研究分担者: 下田 将司 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60388957)
• 研究協力者: 中島 弘二 ; 木村 友彦 ; 蛭川 英典 ; 岡内 省三 ; 小畑 淳史 ; 金藤 秀明 ; 重藤 誠 ; Rorsman Patrik
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 糖尿病 / 膵ラ氏島機能 / 膵灌流 / 膵インクレチン / 膵α細胞 / GLP-1 / GLP-1受容体 / autocrine作用 / 膵GLP-1分泌 / 膵GLP-1受容体 / 膵ラ氏島GLP-1のautocrine機構 / 膵ラ氏島GLP-1のparacrine機構 / 糖尿病GKラット / 膵ラ氏島α細胞 / GLP-1産生細胞 / GLP-1R / GKラット / グルカゴン / インスリン / endosome

研究成果の概要

膵GLP-1の生理的意義解明のため、ラット膵単独灌流と膵ラ氏島免疫染色を施行し、糖尿病GKラットα細胞からのGLP-1分泌亢進、GLP-1R発現、Exendin-4刺激によるGLP-1の分泌亢進、cAMP依存性インスリン分泌亢進を確認した。またGLP-1, GLP-1R, endosome markerの３重染色よりGLP-1/GLP-１Rのendosome形成を明らかにした。以上より、糖尿病膵ラ氏島細胞でのautocrine作用によるGLP-1Rシグナル増強機構の存在が示唆された。非糖尿病ラットでは同様の機構は存在せず、糖尿病の膵ラ氏島機能不全に対する組織修復機構である可能性が想定された。

研究成果

• [雑誌論文] Protective effects of SGLT2 inhibitor luseogliflozin on pancreatic β-cells in obese type 2 diabetic db/db mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okauchi S, Shimoda M, Obata A, Kimura T, Hirukawa H, Kohara K, Mune T, Kaku K, Kaneto H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 号: 3 ページ: 772-782
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.10.109
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination of DPP-4 inhibitor and PPARγ agonist exerts protective effects on pancreatic β-cells in diabetic db/db mice through the augmentation of IRS-2 expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirukawa H, Kaneto H, Shimoda M, Kimura T, Okauchi S, Obata A, Kohara K, Hamamoto S, Tawaramoto K, Hashiramoto M, Kaku K
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 413 ページ: 49-60
  • DOI: 10.1016/j.mce.2015.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GLP-1 stimulates insulin secretion by PKC-dependentTRPM4 and TRPM5 activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeto M ,Ramracheya R, Tarasov AI, Cha C-Y, Chibalina MV, Hastoy B, Philippaert K, Reinbothe T, Rorsman N, Salehi A, Sones WR, Vergari E, Weston C, Gorelik J, Katsura M, Nikolaev VO, Vennekens R, Zaccolo M, Galione A, Johnson PVR, Kaku K, Ladds G, and Rorsman P
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 125 号: 12 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1172/jci81975
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective effects of pioglitazone and/or liraglutide on pancreatic β-cells in db/db mice: Comparison of their effects between in an early and advanced stage of diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Kaneto H, Shimoda M, Hirukawa H, Okauchi S, Kohara K, Hamamoto S, Tawaramoto K, Hashiramoto S, Kaku K
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 400 ページ: 78-89
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dietary restriction preserves the mass and function of pancreatic β cells via cell kinetic regulation and suppression of oxidative/ER stress in diabetic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanda Y, Hashiramoto M, Shimoda M, Hamamoto S, Tawaramoto K, Kimura T, Hirukawa H, Nakajima K, Kaku K
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: 26 ページ: 219-226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病モデルラットのα細胞におけるGIP/GIP受容体の発現とGLP-1/GLP-1受容体との相違性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島弘二、金藤秀明、木村友彦、下田将司、加来浩平
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 糖尿病モデルラットのα細胞におけるGIP/GIP受容体の発現とGLP-1/GLP-1受容体との相違性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島弘二、金藤秀明、木村友彦、下田将司、加来浩平
  • 学会等名: 第５９回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 糖尿病モデルラット膵α細胞にはGLP-1受容体が発現しGLP-1のautocrine機構が存在する (2015)
  • 著者名/発表者名: 中島弘二、木村友彦、岡内省三、下田将司、金藤秀明、加来浩平
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [学会発表] 膵α細胞および消化管由来のGLP-1とGIPの分泌機構の相違性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島弘二、下田将司、木村友彦、蛭川英典、岡内省三、加来浩平
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24